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      我國宮頸癌預防策略的經濟學評價

      發布時間:2023-01-05 11:39
      第一章前言
      1.1研究背景
      宮頸癌也稱子宮頸癌,指發生在子宮陰道部及宮頸管的惡性腫瘤,是女性常 見惡性腫瘤之一,其發病率與死亡率位于女性腫瘤第二,且超過85%的宮頸癌病 例發生在發展中國家,約50%的病例發生在亞洲。世界范圍內,每年有大約 530,000 新發病例和 30,000 婦女死亡病例(de Sanjose and Diaz et al., 2007)。我國 每年有新發病例15萬左右,約占全球的1/3,并呈年輕化及上升趨勢。年輕婦女 宮頸癌的發病以每年2%?3%的速度增長。全球每年死于宮頸癌有23萬,我國約 3?5萬(唐學研與楊秀群,2009)o
      發展中國家癌癥危險因素、新發病例數以及癌癥發病率和死亡率穩步上升, 不僅給患者及其家庭帶來了極大的痛苦和經濟負擔,也使得罹患癌癥的勞動力喪 失或部分喪失了工作能力,對社會發展產生不利影響。如果不盡快采取措施,未 來10年內子宮頸癌導致的死亡率將上升25% (2014)。根據世界衛生組織(WHO) 對全球疾病負擔研究(2004)表明,全球婦女子宮頸癌疾病負擔占全球疾病負擔 的 0.2%,損失的失能調整生命年(Disability Adjusted Life Years, DALYs)為 3719348人年,其中,30~59歲婦女損失的DAIYs為2139205人年,占所有年齡 組子宮頸癌損失DALYs的57.52% (WHO, 2004)。
      在我國,雖然沒有系統地進行全國癌癥注冊,但根據《中國腫瘤登記年報》、 《全國疾病監測系統死因監測數據集》、《中國衛生統計年鑒》和有關文獻報道, 雖然宮頸癌死亡率有所降低,但仍然位于女性惡性腫瘤死亡率前十位(1973?1975 年:10.70/10萬,排名第三;1990?1992年:3.89/10萬,排名第六;,2004?2005 年:2.86/10萬,排名第八),宮頸癌患病率穩高不下(由2000年9.6/10萬,上 升至2012年15.3/10萬,至今穩高不下)。其發病率在中年婦女中最高,而最高
      6
      《中國學木朗干ij <光盤版〉》電丁條恚社編者注二 乂中涉玉香港、臺濟的 “國
      的死亡率則在50歲以上的老年婦女(吳添舒與唐萌,2013);且城市居民總體宮頸 癌死亡率高于農村居民。據估計,30?50歲的中國女性感染高風險型HPV率為 15.0%?20?8%(Li and Kang et al., 2011)。
      經過近半個世紀的探索和流行病學探查,現已證實人類乳頭瘤病毒(HPV, Human papillomavirus)是子宮頸癌發生的必要因素。人類乳頭瘤病毒,主要通 過性傳播,在性交或口交過程中可進入生殖器、口腔或是咽喉,從而導致傳染。 HPV感染是當前發病率最高的性傳播疾病,可以引起包括外生殖器尖銳濕疣、 宮頸上皮內瘤樣病變及宮頸癌等多種生殖系統疾病(郭建新與李力,2005)o目前, 已經有200多種類型的HPV被發現,根據亞型與疾病的關系程度,可以將人乳 頭狀瘤病毒分為高危型和低危型。其中型號16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68是宮頸癌的高風險病毒型,而HPV16, 18, 31, 58和52 型占到了將近一半的HPV女性感染者(de Sanjose and Diaz et al., 2007)o高危型與 癌癥發生密切相關,低危型則與生殖器疣等良性病變有關。在與人乳頭瘤病毒有 關的惡性腫瘤中,子宮頸癌與其關于最為密切:高危型HPV是子宮頸癌發生的 必要因素而幾乎100%的子宮頸癌病變中都能檢測到HPV。它們的這種關系給宮 頸癌的一級預防提供了契機(王鶴,2008;王鶴,2011)o 一方面,薄層液基細胞學 和檢測HPVDNA的新技術大大提高了識別高度病變的敏感度,可檢測出98%以 上的早期病人。另一方面,兩種針對HPV高風險型的預防性疫苗己經問世,并 在超過160個國家廣泛使用并逐漸納入國家常規免疫程序。盡管疫苗覆蓋率、 HPV型流行病學分布在不同國家各有不同,但不論是在發達國家還是發展中國 家,HPV疫苗程序均表現出了宮頸癌預防的顯著成本效果(De Vincenzo and Ricci et al., 2013)o
      已有的預防性HPV疫苗中,其中一種是由默沙東公司研發的四價疫苗,商 品名是“佳達修” (Gardasil)o可用于防治HPV16、18、6、11型病毒。另外一種 是由葛蘭素史克(GSK)公司研發的二價疫苗“卉妍康” (Cervarix),該疫苗只針 對HPV16和HPV18病毒的感染。盡管目前的疫苗沒有覆蓋所有HPV病毒亞型, 但70%的宮頸癌發生都與HPV16、HPV18有關,而HPV6、HPV11則可能與尖 銳濕疣等疣病的發生有密切的關系(WHO, 2013)o 一般認為青春期女性是接種的 首選人群,最好在有性生活之前完成接種。美國婦產科醫師協會(ACOG)建議 9-26的女性均可接種疫苗,而26歲以上的男性或女性無需接種。美國CDC免 疫實踐委員會(ACIP)推薦11或12歲時進行疫苗接種,13-26歲己有性生活的 女性也可以補種。世界衛生組織(WHO)推薦的接種人群為9?12歲。而美國食 品藥品監督管理局(FDA)批準HPV疫苗的應用年齡為9?26歲。總體來說,由 于國家和地區不同和初次性行為的年齡不同,各組織機構建議的免疫年齡也有所 不同。
      我國規定,所有進入中國的藥物都必須通過國家食品藥品監督管理局(State Food and Drug Administration, SFDA)的批準和嚴格的國內臨床試驗。因而,在 中國大陸,預防性HPV疫苗還未正式上市,正在第三期驗證藥物有效性的試驗 階段。另外研究發現,我國宮頸癌患者中84%的病因為感染HPV16或HPV18, 遠遠超過國際水平。并且國內女性的HPV感染率為15%左右,甚至超過了乙肝 病毒攜帶者占總人群的比率10%,因為對中國女性而言,HPV疫苗在預防宮頸 癌方面可能會更加有效(喬友林,2007)。盡管該兩種HPV疫苗仍在臨床試驗中, 引入中國大陸還需一些時間,但可以預期的是,從長遠角度來看,篩檢結合HPV 疫苗會更有效預防中國女性的HPV感染風險和宮頸癌。
      1.2防治現狀和研究問題的提出
      流行病學研究表明,高危型HPV感染是子宮頸癌發生的必要病因條件。大 量設計優良、實施嚴謹的多中心、大樣本、病例•對照研究或前瞻研究均證明, 系統有效的篩查可顯著降低子宮頸癌的發病率和死亡率,下降幅度可達 60%?90%。世界衛生組織(WHO)推薦,在世界范圍內,包括發展中國家,開 展子宮頸癌的篩查和早診早治。所以,對適宜人群進行篩查成為降低子宮頸癌發 病率和死亡率、減少子宮頸癌疾病負擔、增進婦女健康水平的重要手段。但是篩 檢作為二級預防只能做到早期發現、早期治療,不能從根本上預防宮頸癌的發生。
      目前,篩檢依舊是我國預防宮頸癌的主要手段,但有資料顯示,我國25歲 以上婦女從未做過宮頸癌防癌檢查的人數超過70%僑友林2010)o我國使用較 多的篩查方法有:1)傳統巴氏細胞學涂片;2)液基細胞學和細胞學自動閱片系 統;3) HPVDNA檢測;4)肉眼觀察(冰醋酸染色VIA或碘液染色VILI); 5) 陰道鏡檢查。篩查對象為:有三年以上性行為或21歲以上有性行為的婦女。篩 查間隔:每年一次細胞學篩查連續二次均為正常者,可適應延長篩查間隔時間至 3年查一次。我國學者近年對子宮頸癌篩查技術進行過深入研究(喬友林,2007; 喬友林,2007;喬友林,2010),結合《宮頸癌篩查及早診早治指南》并建議根據 不同資源條件的人群風險度有三種不同的篩查方案可供選擇,且該三種方案也是 現實臨床篩查中用的較多的方案。第一種為最佳篩查方案:醫生取材HPV檢測 和液基細胞學組合,二者聯合使用,靈敏度增大至98%,幾乎沒有漏診病例,特 異度也可達80%以上,該方案篩查技術先進,漏診率較低,但成本較高,適宜于 我國經濟發達地區和/或經濟條件較好婦女;第二種為一般篩查方案:醫生取材 HPV檢測和傳統巴氏涂片組合,與常規的單純用巴氏涂片篩查相比,漏診率明 顯降低,適宜我國中等發展地區婦女的篩查;第三種為基本篩查方案:僅用肉眼 觀察(VIA或VILI)來篩查,靈敏度和特異度均較低,但操作者易于培訓、費 用低廉,適用于貧窮落后、衛生資源缺乏的地區。
      上述三種組合篩查技術在成本、效果等方面各有差異。目前大部分針對我國 開展的子宮頸癌篩查技術評價的研究是比較各種篩查方案的效果,同時考慮成本 和效果的研究較少,且主要是對單個篩查技術的單獨評價,與現實臨床中使用的 組合篩查方案有異且沒有多個方案的綜合比較。基于此及上述研究現狀,本研究 的核心問題是:合理測算分析不同宮頸癌防治方案的經濟可行性,為降低經濟負 擔,選用決策樹•馬爾可夫模型來評價HPV疫苗免疫策略結合宮頸癌篩查方案的 成本效果、成本效益及成本效用。
      1.3研究意義與研究目標
      13.1研究意義
      (1)理論意義:現有的宮頸癌預防策略的研究報告較少,且多為對單種篩 查預防策略的評價,尚未全面、系統地結合兩種不同HPV疫苗及組合篩查方案 進行研究。而且,先前模擬的HPV疫苗研究的對象多局限于某個區域。本研究 擬填補以上空白,根據最新文獻選取最具代表性的成本、效益、效用參數,較為 全面對多種子宮頸癌防治方案進行衛生經濟學評價。
      為比較不同的防治方案,選擇未接種的12歲的女性隊列,根據HPV感染后 的慢性轉歸進程這種特征,結合各自不同的子宮頸癌防治方案構建了女性HPV 疫苗免疫/(篩查)策略決策樹•馬爾科夫模型。
      (2)政策意義:本研究從衛生經濟學角度對三種不同組合篩查方案結合兩 種HPV疫苗的不同防治方案進行評價,確定較優方案,并分析可能影響預防成 本效用的因素,為我國引入HPV疫苗的應用提供有價值的參考。
      利用TreeAge Pro 2010軟件建立Markov模型,將對兩種不同HPV疫苗聯合 三種組合篩查方案的11種預防宮頸癌方案進行綜合的比較經濟學評價。
      1.3.2研究目標
      總體研究目標:通過對不同子宮頸癌防治方案進行衛生經濟學評價,利用文 獻復習所得的流行病學參數、效用參數以及調研所得的成本參數,構建女性HPV 疫苗免疫/(篩查)策略的決策樹■馬爾科夫模型,定量評價不同策略的成本效果、 效益和效用,為相關政策的制定提供理論基礎和數據依據。
      具體研究目的:
      (1)對相關文獻進行復習,獲得我國婦女HPV感染型別的流行病學參數、 不同病程狀態的效用參數,以及醫院現場調研測算經濟負擔,為對不同子宮頸癌 防治方案進行衛生經濟學評價提供有效參數。
      (2)依據決策學分析基本原理和HPV感染的慢性轉歸這種特征,結合不同 子宮頸癌防治方案,構建了女性HPV疫苗免疫/(篩查)策略的決策樹■馬爾科 夫模型。
      (3)定量對中國女性不同子宮頸癌防治方案進行經濟學評價,對參數變化 的影響進行靈敏度分析和閾值分析,為我國子宮頸癌防治提供衛生決策建議。
      1.4論文結構框架
      本研究遵循以下邏輯思路:對HPV感染的所有狀態的經濟負擔及不同防治 方案策略研究現狀進行總結,找出待解決問題,構建問題解決的研究框架,進項 調查分析掌握關鍵參數,構建理論模型,即決策樹■馬爾科夫模型,進行策略的 經濟學評價研究。圖1?1列出了本論文的結構框架。總體分為四部分:文獻綜述, 理論模型和研究方法,研究結果與分析,討論和政策建議。
       
       
      圖1-1論文結構框架示意圖
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      第二章文獻綜述
      2.1 HPV疫苗及其應用
      至今,已有兩種HPV疫苗被歐盟醫藥產品管理機構(European Medicine Agency)和美國食品藥品監督管理局(US Food and Drug Administration)批準使 用的HPV疫苗,即針對HPV?6、HPV?11、HPV-16和HPV"8的四價疫苗(默沙 東公司的Gardasil)及只針對HPV-16和HPV-18的二價疫苗(葛蘭素史克的 Cervarix)o兩種疫苗均含有相應的HPV型的L1病毒樣成分,但不含有HPV的 DNA,所以不會造成HPV感染或致癌。大量的大規模三期臨床試驗已經證實了 該兩種疫苗的安全性和高效性(吳添舒與唐萌,2013)o
      一般來說,HPV疫苗可以有效預防接近100%的由于HPV16、18引起的感染。 但是子宮頸癌大約70%是由HPV16. 18感染引起的,因此疫苗無法有效預防剩 下的30%的子宮頸癌。所以即便注射過子宮頸癌疫苗,建議有過性行為的婦女, 仍然需要進行篩查。為了更好的發揮HPV疫苗對宮頸癌和其他HPV感染有關的 疾病的預防作用,需要對正確的特定人群廣泛實施,因為就目前的研究數據表明, HPV疫苗僅對沒有感染HPV的人群有效,最好是初夜前的女性。因為當女性開 始有了性生活后,感染HPV的危險性急劇增加,弱化了疫苗策略的有效性。表 2-1簡單說明了該兩種疫苗的基本信息(GlaxoSmithKline; Merck & Co.)。
      該兩種疫苗除了其最低毒性,均有極好的預防功效。然而,還有其他問題有 待解決:如運輸策略、落后人群的疫苗可得性、社會接受度、以及隨后許可證的 安全性和監管的有效性、以及如何結合現有的篩查策略等。另外,疫苗副作用的 監控和評價不僅僅對各個國家,對全球社會來說都是十分必要的(Liu and Feng et al„ 2013)o
      在中國,因為地理多樣性,HPV感染的流行病學特征因區域不同而呈現出多 樣性(Zhao and Lewkowitz et aL, 2012)。宮頸癌的疾病負擔高,尤其是在農村地區。
      據估計,30?50歲的中國女性感染高風險型的HPV的概率為15.0%?20?8%(Li and Kang etal.,201 l)o然而在中國大陸,該兩種預防性HPV疫苗仍在臨床試驗中以 獲取政府許可。盡管HPV疫苗引入中國仍需時日,通過回顧其他已經啟動疫苗 程序的國家的己有經驗來看,HPV疫苗結合篩查在中國可以更好的發揮其預防 HPV感染和宮頸癌的作用。
      表2-1兩種HPV疫苗的基本情況
      類別 Gardiasil (四價) Cervarix (兩價)
      生產藥廠 默沙東,美國 葛蘭素史克,比利時
      HPV型 6,11,16,18 16,18
      預防疾病 女性 女性
      • 由HPV16和18型引起的宮頸,外 • 由HPV16和18基因型引起的疾
      陰、陰道和肛門癌
      • 由HPV6和11導致的生殖器疣(尖 • 宮頸癌
      銳濕疣)
      • 由HPV6?11?16和18型導致的癌前 • 宮頸上皮內瘤樣病變(CIN) 2級
      病變和發育不良病變 或以上,原位腺癌,宮頸上皮內
      瘤樣病變(CIN) 1級
      男性
      • 由HPV16和18導致的肛門癌
      • 由HPV6和11導致的生殖器疣(尖
      銳濕疣)
      • 由HPV6,11,16和18型導致的癌前
      病變和發育不良病變
      針對人群 9?26歲的男性、女性 9?25歲的女性
      實施 肌內肩膀注入 肌內肩膀注入
      癌前病變 對于沒有感染HPV16、18基因型的女 對于沒有感染HPV16、18基因型的女
      的功效 性:98% (95%CI: 86?100%) 性:93% (95%CI: 80?98%)
       
      類別 Gardiasil (四價) Cervarix (兩價)
      對于已經感染HPV16、18基因型:44% 對于已經感染HPV16、18基因型:沒
      (95%CI: 26?58%) 大有效
      交叉保護 對基因型31持續感染所致的任意CIN 與基因型31和33相關的CIN2.CIN3
      效果 級別或原位腺癌的保護率是46% 有保護作用,對基因型45、51的保護
      (95%CI 15-66) "作用較小。
      安全 0.8%的接種疫苗個體以及1.0%接種安 5.3%接種疫苗的個體以及5.9%接種
      慰劑的個人報道有嚴重的系統性副反 安慰劑的個體被報道至少有一種嚴重
      應。 副反應
      2.2 HPV疫苗免疫策略及研究現狀
       
      世界衛生組織(WHO)強烈建議引進HPV疫苗計劃并逐漸加大其實施力度 和覆蓋范圍(WHO, 2013)o目前,已有超過160個國家廣泛使用并逐漸納入國家 常規免疫計劃。通常,大多數國家的HPV免疫程序針對的是9~13歲青春期前期 和青春期女孩,以學校或健康保健機構為基礎或混合途徑直至26歲。在六個月 內注射三針,疫苗的保護效果在還未暴露在liPV感染風險(初夜)之前最佳。 在已實施HPV疫苗計劃的發達國家,在過去的幾年里疫苗的覆蓋率已有增加, 并且宮頸癌和其他HPV相關癌癥(包括HP“感染、生殖器疣和宮頸病變)的發 病率有顯著降低(Markowitz and Tsu et al., 2012)。
      隨著證據顯示四價疫苗對預防男性生殖離疣和肛門癌前病變也有很好的效 果,比如美國Gardasil也被許可并推薦給男孩使用(Palefsky and Giuliano et at, 2011)o在中低收入國家,盡管國家宮頸癌預防和控制措施仍然存在一些挑戰(如 支付能力、運輸的基礎設施、保險、促使公眾接受的溝通策略)(Kane and Serrano et ah, 2012),利用公共財政、現金支付或捐款的HPV疫苗程序已經被采用。全 球疫苗免疫聯盟(Global Alliance For Vaccines And Immunization, GAVI)已經對 低收入國家給予資助以增加引入疫苗的財政可行性。
      表 2-2 中(Kulasingam and Myers, 2003;i Insinga and Dasbach et al.5 2007; 
      Kulasingam and Connelly et al?,2007; Bergeron and Largeron et al., 2008; Dasbach and Insinga et al., 2008; Dasbach and Largeron et al.5 2008; Diaz and Kim et al., 2008; Kulasingam and Benard et al., 2008; Szucs and Largeron et al., 2008; Annemans and Remy et al., 2009; Anonychuk and Bauch et al., 2009; Damm and Nocon et al., 2009; Mennini and Giorgi et al., 2009; Reynales-Shigematsu and Rodrigues et al.5 2009; Dasbach and Nagy et al., 2010; Dee and Howell, 2010; Ezat and Aljunid, 2010; Konno and Sasagawa et al., 2010; Capri and Gasparini et al., 2011; CDC, 2011; Lee and Tay et al., 2011; Demarteau and Tang et al., 2012; Goldie and Levin et al., 2012; Kohli and Lawrence et al.9 2012; Sander and Rebolj et al., 2012; Schobert and Remy et al.s 2012; Sharma and Ortendahl et al., 2012; Vanni and Mendes et al., 2012; Voko and Nagyjanosi et al., 2012; Yamamoto and Mori et al., 2012; Markowitz and Hariri et aL, 2013; Westra and Stirbu-Wagner et al., 2013)總結了疫苗程序顯著的成本效 益和以及對宮頸癌預防和控制的巨大健康和經濟影響◎在中低收入國家,疫苗和 篩查的結合顯示出了比單獨疫苗或者單獨篩查更好的成本效益。另一方面,不同 預防和控制程序的不同(包括了保險范圍、疫苗價格、HPV感染的致癌和流行 病特征),其成本效益也是不確定的,因此引進疫苗程序時需要仔細檢驗。此外, 疫苗程序對HPV相關疾病(例如子宮頸上皮瘤)有顯著地交叉保護作用,增加 了更多的預防潛在和臨床價值(De Vincenzo and Ricci et al., 2013)©
      表2-2 一些國家的HPV疫苗免疫策略
      國家/區域(引進
      的年份) 疫苗程序 預計覆蓋
      影響,效果和經濟學評價
      高收入國家
      美國(2006) 三劑量,針對
      11-12歲女性,
      13-26歲補針,由
      機構實施 32% 結合篩查的HPV疫苗是具有成本效益的健 康干預,但是取決于在人乳頭狀瘤病毒發病 率高峰年齡段有效性持續
       
      國家/區域(引進
      的年份) 疫苗程序 預計覆蓋
      影響,效果和經濟學評價
      加拿大(2007) 三劑量,針對12 75% (模 相比起四價疫苗,二價疫苗的ICER更低。
      歲女性,分不同 擬模型估 能夠更有效減少宮頸癌的發病率和死亡率。
      種族補針,由學 測) 結果取決于宮頸癌交叉防護的程度和由
      校實施 HPV6/11引起的GW負擔。
      英國(2008) 三劑量,針對 84% 包括補針策略的四價HPV疫苗程序可以減
      12-13歲女性和 少宮頸癌的發生率,CIN和生殖器疣在成本
      男性,13?17歲補 /QALY之比范圍之內被認為是成本效益的。
      針,由學校實施 與單獨篩查相比,疫苗與篩查相結合的增量
      成本效果比為每QAEY21059歐元
      法國(2007) 三劑量,針對14 80% (模 HPV疫苗和法國宮頸癌篩查程序每QALV的
      歲女性,15-23歲 擬模型估 增量成本是8408歐元,建議四價HPV疫苗
      補針,由學校或 測) 結合當前的篩查程序是成本效益的
      機構實施
      德國(2007) 三劑量,針對 - 在德國四價的HPV疫苗是成本效益的,ICER
      12-17歲女性,由 是每QAIY5525歐元。當前的疫苗接種和宮
      學校或機構實施 頸癌篩查程序將大幅減少宮頸癌,CIN和生
      殖器疣的發生率
      意大利(2008) 三劑量,針對11 56% 與四價疫苗相比,兩價疫苗可以額外減少
      歲女性,分不同 7976例異常宮頸癌抹片,601例CIN1,1827
      種族補針,由學 例CIN2/3和295例宮頸癌,然而四價疫苗可
      校或機構實施 以預防25848例生殖器疣。
      荷蘭(2010) 三劑量,針對12 50% (模 兩價或四價疫苗分別減少了 221/100000和
      歲女性,13-16歲 擬模型估 207/100000宮頸癌的發生率,ICER分別是
      補針,由學校或 測) 17600和18900歐元每QALYo四價疫苗預防
      機構實施 了 4390例生殖器疣,使ICER減少到16300
      每 QAEY
       
       
      國家/區域(引進 的年份) 疫苗程序 預計覆蓋
      影響,效果和經濟學評價
      比利時(2007) 三劑量,針對
      12-18歲女性,
      13-18歲補針,由
      學校或機構實施 82% 疫苗將宮頸癌患病風險從0.94%減少到
      0.34%,在60000個12歲女孩的隊列研究中 預防了 362例宮頸癌和131例相關死亡。疫 苗結合現有的篩查是每QAIY10546歐元。
      愛爾蘭(2010) 三劑量,針對
      1243歲女性,由
      學校或機構實施 四價疫苗的ICER是每QAIY25349歐元,兩 價疫苗是每QALY30460歐元。目前,在同等 成本效益下兩價疫苗比四價疫苗要便宜 22% o
      挪威(2009) 三劑量,針對
      11-12歲女性,
      12-24歲補針,由 學校實施 63% 挪威四價HPV疫苗的實施減少了宮頸癌的 發病率,宮頸上皮內瘤樣病變(CIN)和生 殖器疣有成本效益
      瑞 士 (2008) 三劑量,針對
      10-14歲女性,
      14-19歲補針,由
      學校或機構實施 80% (模
      擬模型估
      測) 與單獨篩查相比,增加四價疫苗可以預防
      62%宮頸癌及相關死亡,19%的CIN1,43%的 CIN2, ,45%的CIN3和66%的生殖器疣。ICER 為45008瑞士克朗每生命年和26005瑞士克 朗每QAEYo
      澳大利亞(2007) 三劑量,針對
      12-13歲女性,
      13-26歲補針,由 學校實施 71% 結合篩查的HPV疫苗的ICER是51103美元
      每生命年,18735美元每QALY
      日本(2009) 三劑量,針對
      12-26歲女」性,由
      學校或機構實施 疫苗減少了宮頸癌73%的發病率和死亡,
      ICER為1800000日元每QALYo疫苗程序可 以增加篩查的覆蓋面,更具有成本效益。
      新加坡(2010) 三劑量,針對
      9-26歲女性,由
      機構實施 二價疫苗與四價疫苗相比,其ICER是12,488
      美元/人年。四價占絕對優勢:因生殖器疣減
      少而增加的QALY。總體結果對疫苗價格和
       
       
       
      國家/區域(引進
      的年份) 疫苗程序 預計覆蓋
      影響,效果和經濟學評價
      覆蓋率敏感。
      臺灣(2006) 三劑量,針對
      9-26歲女性,由
      機構實施 - 貼現后,二價疫苗和四價疫苗相比,增加了
      768QALY以及節省11, 600,000臺灣新幣
      中低收入國家
      國家/區域(引進 疫苗程序 預計覆蓋 影響,效果和經濟學評價
      的年份)
      HPV6/11/16/18相關的宮頸癌、CIN3和生殖
      器疣可以減少84-98%o
      秘魯(2011) 三劑量,10-13歲
      女性,學校實施 82% 成年女性加強篩查結合青春前期疫苗使得
      ICER低于秘魯2005年的人均GDP,因此被
      認為是具有成本效益的。
      巴西(2006) 三劑量,針對 50% (模 疫苗結合現有的篩查計劃可增加人年、節約
      9-12歲,由學校 擬模型估 資源,取決于疫苗的價格。
      或機構實施 測)
       
      2?3中國的宮頸癌控制=現狀和挑戰
      2.3.1宮頸癌篩査程序早期檢測的策略和限制
      近期在中國,疫苗尚未通過許可,最主要的宮頸癌預防和控制策略是為了早 期檢測和HPV感染治療而針對育齡女性常規的篩查程序。在先前大規模的研究 中,系統的常規篩查可以至少減少60%的宮頸癌發生率,也被WHO推薦使用, 尤其是對發展中國家(Patra and Panda, 2010)o篩查的主要方法包括:子宮頸抹片 細胞學檢驗,液基細胞檢驗,HPVDNA.檢查(HC-II),醋酸著色肉眼觀察(VIA), 陰道鏡。表2?3簡要的列舉出了每個方法的優缺點(Z, 2005)o中國衛生部已經頒 布了宮頸癌篩查與早期發現治療的指南。根據該指南,針對人群是任何有三年以 上性行為或21歲以上有性行為的婦女。該指南也定義了高風險女性:有多個性 伴侶,過早的初夜,HPV感染者,低免疫者,健康知識匱乏者以及衛生保健可 及性差。根據地理、社會經濟狀態的不同以及暴露風險的不同,該指南根據可及 性和成本效益評價推薦了三種協議(Z, 2005): 1初級篩查:液基細胞學檢驗 +HPVDNA檢驗,擁有最敏感和特異性強是最佳的選擇但是費用相對較高,使用 于較發達的地區或者個人經濟狀況好的女性;2子宮頸抹片細胞學檢驗+HPV
       
      DNA檢驗,適合中等發達區域;3 VIA,基礎的選擇用于資源設置匱乏的地區。 高風險女性在該指南里優先考慮,被建議更頻繁的篩查和跟進。理想的,加強的 HPV篩查程序,宮頸癌早發現早治療可以被實現,同時也可以減輕疾病負擔。
      表2-3宮頸癌篩查方法的主要優缺點
      方法 優點 缺點
      子宮頸抹 細胞學篩查體系己經建立,是一種超 建立高標準細胞學檢查需要
      片細胞學 過50年的臨床常規篩查,較高的敏感 相應的細胞學技術人員,準
      檢驗 性(50-80%)和特異性(85?90%) 確性受許多因素的影響,如 取材方法、涂片制作、染色 技巧、閱片水平等,不可避 免地會導致假陰性的出現, 假陰性率約為15%?40%
      液基細胞 與子宮頸抹片細胞學檢驗相似,但有 新技術在提髙篩查效果的同
      學檢驗 更高的敏感性和特異性。可制備多張 時,也增加了成本。但利用
      相似的玻片,尤其是在缺乏細胞病理 新技術篩查可以適當延長篩
      學家的地區,可將標本外送,進行異
      地讀片診斷 查間隔,可作補償經濟成本
      HPVDNA 可以探索風險等級,可用于子宮頸上 新技術在提高篩查效果的同
      檢查 皮內髙度病變和癌癥治療后的監測。 時,也增加了成本。但利用
      (HC-II) 比液基細胞學檢驗探測癌前病變的敏 新技術篩查可以適當延長篩
      感性更高。尤其是病人取材HPV檢測 法,不論在取樣還是檢測時均不需要 醫生的參與,不受人力資源的限制。
      在子宮頸癌高危人群中進行大規模的 篩查更具價值 查間隔,可作補償經濟成本
      醋酸著色 是一個相對簡單,較少依賴操作設施 靈敏度和特異度均相對較
      肉眼觀察 的方法。檢查結果立即可得,可能在 低,大約分別在50%?70%和
       
      方法 優點 缺點
      (VIA) 一次就診中就可同時提供治療。操作
      人員易于培訓、費用低廉和快速可行,
      適于大人群篩査 85%之間
      陰道鏡 可發現肉眼看不見的亞臨床病變,并
      在可疑病變處定位活檢,從而提高活
      檢的陽性率和診斷的準確率 準確性通常受設備及檢查者 經驗和技術水平的影響,道 鏡難以觀察到子宮頸管內的 病變,無法作為篩查方法被 全球廣泛推廣應用
       
      對于居住在農村地區的女性,宮頸癌的發生率和疾病負擔更高,自2009年 以來,在全國范圍內試點活動:免費篩查宮頸癌和宮頸癌,已經強有力實施著因 為政府承諾年度政府報告和醫療體系“十二五''規劃改革。另一方面,因為巨大的 地理和社會經濟發展差異,現況篩查程序有著功能上的缺陷。盡管國家準則確認 了不同地區巨大的技術能力和可得性差距,當前推薦的區域驅使的篩查協議需要 重新檢驗,因為在欠發達的地區發病率和疾病負擔傾向于更高,協議實施的不同 也可能擴大這種差距。實際上,相當一部分生活在低資源區域的高危病例可能會 因為低靈敏度的協議篩查和糟糕的衛生保健設施性能而產生遺漏,技術能力往往 較差,人力資源缺乏。這仍然是實施有效常規篩查程序覆蓋的障礙。常規篩查的 可得性對大量的高危女性是有限的,因為她們知識欠缺,意識淡薄,導致預防機 會的損失。因此,欠發達地區基層迫切需要加強技術能力;此外,從長遠來看, 預防性疫苗的引入是對篩查程序至關重要的補充,尤其是高風險女性。
      2.3.2影響HPV疫苗引入的潛在因子
      盡管在許多國家它顯示出了很好的健康、社會經濟影響,全球范圍HPV疫 苗程序的引入歷史短暫且有些許問題。在中國,政府對現疫苗的許可持保守態度, 針對中國人群的臨床試驗十分嚴格,盡管與一些學者和媒體意見相左。因為政府 承諾在引入扮演者核心作用,確鑿的證據是必要的以說服政策制定者。表2?4總
      結了基于已經在中國實施研究的潛在引入影響因素,迄今為止,包括疫苗的流行 病特點、功效和安全性,宮頸癌預防控制措施的成本效益,對疫苗和HPV相關 疾病的的看法和態度同樣也很重要(Chen and Zhang et al., 2009; Chen and Xie et al., 2012)o
      表2-4影響中國HPV疫苗實施的因素文獻回顧
      文獻回顧 參考文獻
      HPV感染的流行病學特征
      廣東省農村:HPV16/18占了總感染人群的28.52%,然而52和58 型占了 48.24%
      HPV16 (76.7%)和 HPV18 (7.8%) 一起占了鱗狀細胞癌 SCC 的 845%,然后是 HPV31 (3.2%), HPV52 (2.2%)和 HPV58 (2.2%)。 SCC中HPV陽性沒有顯示出地區差異。疫苗對致瘤HPV16/18的 SCC有效性估計高達84.5%
      中國西部:HPV16/58是最普遍的兩種,分別為37.8%和21.8%。
      HPV18和HPV45并不常見
      在五峰市,HPV16,52和58是常見型
      在上海,最常見的是HPV52和58,占宮頸癌陽性42.5%,比 HPV16/18要更多,中國南部的HPV52和58陽性率要高于北方 最常見的是 HPVI6 (2.9%), HPV52 (1.7%), HPV58 (1.5%), HPV33 (1%)和HPV18 (0.8%)。HPV感染率在不同年齡段、種 族有不同的分布和類型
      功效、安全性和免疫原性
      在中國實施的雙盲RCT顯示四價疫苗耐受性良好,沒有嚴重的疫 苗不良反應
      HPV的四個價型均顯示除了高抗體水平和血清轉化率大于96% 宮頸癌預防和控制策略的成本效益
      要達到成本效益,每針劑小于大概9?14美元。在中國農村篩查結 (Chen and Xie et al.? 2012) (Chen and
      Zhang et al.,
      2009)
      (Li and Mei et
      al., 2012) (Zhang L, 2012) (Lo and Wong et al., 2002) (Wu and Liu et
      al.? 2013)
      (Li and Li et al.,
      2012)
      (Canfell and Shi
       
       
      文獻回顧 參考文獻
      合疫苗可使得產出最大化
      在中國,假設給每個女孩打疫苗的花費是25美元,則每個DALY 的花費為1360美元,說明減少宮頸癌死亡還需大量的注射疫苗。 疫苗價格對預計可得性的影響很大
      在包括中國在內的72個國家,若二價疫苗的覆蓋率為70%,可以 預防超過4,000,000女性因宮頸癌死亡。假設疫苗的價格小于10-25 美元,二價疫苗在相對較貧困的國家具有成本效益。 et al., 2011) (Goldie and Diaz et al., 2008)
      (Goldie and O'Shea et al., 2008)
       
       
      知識和態度
      僅有15.0%的女性聽說過HPV,其比率因地區和教育水平的不同 而各異(農村為9.3%城市為21.6%)。大多數(84.6%)女性愿意 注射如果HPV疫苗可得的話。
      總的來說在女性人群中HPV知曉率較低,僅有24%聽所過HPV, 僅有不到20%的醫療服務提供者知道沒有性經歷的女性是HPV疫 苗最適合的群體。在所有類別的回答者中,HPV疫苗的接受度均 很高。但僅有6%的女性愿意付超過300美元。 (Li and Li et al.,
      2009)
      (Zhao and
      Tiggelaar et aL,
      2012)
       
      在中國,HPV16和18的感染率通常較高©其他流行的基因型包括HPV52 和58。此種流行病學趨勢建議引入預防性疫苗,并針對其他盛行基因型疫苗的 開發有潛在的臨床社會效益,有關的臨床試驗的開發正在進行中。基于現有的研 究和數據,四價疫苗表現出對中國人群出極好的功效,至今沒有任何疫苗相關的 嚴重副反應事件報道。基于數學模擬模型,疫苗在中國的引入和集合疫苗與篩查 程序將十分具有成本效益。假如程序能夠覆蓋普遍的高風險和高負擔人群,且價 格足夠低以保證可及性,如同其他發展中國家,應該關注財政花費和支付能力, 突出更低疫苗價格的需要,交付疫苗給高風險高負擔人群的成本效應機制,以及 創造性的財政收入。政府強有力的政治承諾是必要的,因為全體覆蓋得靠政府補 貼和醫療保險調整,而不是現金支付,尤其是農村地區。從先前的研究中我們發 現一個有趣的現象(Chang and Huang et al., 2013; Wen. and Pan et al., 2014):盡管 總體宮頸癌相關知識缺乏,但是當預防性宮頸癌疫苗在中國可得時,人們對其有
      很好的接受意愿。提示加強對預防控制宮頸癌和HPV相關疾病的健康教育是另 一項提高疫苗覆蓋范圍的重要話題。
      24 ■對未來的展望
      在中國,宮頸癌的疾病負擔較重,現有的兩種預防性疫苗正在進行的臨床試 驗尚未上市,包含附加致瘤HPV菌株的多價疫苗也還在研發中。目前主要的宮 頸癌預防控制措施是對育齡女性進行宮頸癌篩查的二級預防。因為引入疫苗仍需 要時間,所以根據不同區域所進行開展的宮頸癌預防控制一一早發現早治療、全 民覆蓋的篩查程序是主要的防治策略。
      至今,基于發達國家和發展中國家已有的經驗,單獨的二級預防并不能充分 起到減少發病率和疾病負擔的作用。單獨的疫苗程序也不能獨自當起大任:兩種 預防性疫苗作為預防工具,兩者都針對尚未暴露于感染風險的女性,比如尚未初 夜的女性,對已經感染的女性不起作用;此外,因為HPV免疫的具有特異性, 現有的疫苗僅對有限的幾個基因型起到保護作用,不能對全部致癌HPV基因型 起到保護作用。因此,功能型的篩查程序仍有必要。根據WHO建議,HPV疫 苗程序、對30歲以上女性宮頸癌癌前病變的常規篩查,再加上適當的治療是預 防每年530,000新宮頸癌病例的確診的關鍵工具(WHO, 2013)o因此,像其他國 家例如亞太地區,宮頸癌控制的短期目標是確定篩查措施的可行性和有效性,以 找出結合疫苗和適當篩查程序最有效的方法(Garland and Cuzick et al.? 2008; Hakim and Dinh, 2009)。在中國HPV16和18的高感染率建議疫苗的迫切引進(Shi and Qiao et al., 2008)o地理多樣性所致的HPV致瘤型和社會經濟狀態不同也強 調了宮頸癌預防控制區域驅使方法的重要性。
      第三章 理論模型和研究方法
      基于第二章文獻綜述關于基于國內外宮頸癌防治策略評價研究模型、經濟學 評估方法、HPV感染自然史、Markov模型基本原理,首先建立中國HPV疫苗 免疫策略和宮頸癌篩查的理論模型,再介紹本研究的框架和研究方法,闡述本研 究參數來源方法及經濟學評估方法。
      3.1理論模型
      3.1.1決策樹-Markov模型的構建
      考慮HPV疫苗接種和流行病學最新研究成果,構建出該隊列接種疫苗免疫 策略的決策樹模型以及宮頸癌不同篩查策略;基于Markov模型的基本原理,將 HPV感染后的所有狀態、自然死亡過程構建為Markov模型,用Markov模型模 擬HPV感染轉歸過程和自然死亡過程,二者結合,構建出決策樹-Markov模型, 利用模型計算出個策略的成本、效益,比較幾種免疫策略的優劣。
      3.1.2決策樹-Marker模型構建原理
      決策是針對不確定性問題,通過某些定量分析的研究方法,從眾多備擇策略 中選定最優策略的一個過程。決策樹模型是利用決策樹來表達、計算各種決策方 案在不同備擇策略下的收益,具體而言,就是根據決策問題宮頸癌疫苗接種可能 發生的各種免疫策略及邏輯關系,分別用決策節點、概率節點和結果節點表達生 成各種免疫策略的概率樹,然后通過不同的計算方法求得各種狀態或不同策略的 益損期望值,從而分析出最優策略(2010)。Markov模型的基本原理則是將疾病劃 分為幾個不同的健康狀態(如子宮頸癌的自然發展一次要經過健康、HPV感染、 癌前病變、侵潤性子宮頸死亡等狀態),根據各狀態在一定時間內相互轉換 的概率模擬疾病的發展過程,然后結合每個狀態的健康效用值和成本,通過多次 循環運算估計疾病發展的結局與費用。實際上Markov模型作為決策樹模型的“計 算器',計算各種備擇策略下的成本(或效益)期望值,兩者結合即為決策樹•馬爾 科夫模型。
      本研究模型的構建原理:對12歲女性隊列實施不同的宮頸癌預防策略,終 其一生可能發生的各種HPV感染結局或免疫保護結局的基礎上,運用上述決策 樹-Markov模型的原理,按照邏輯、時序把各接種方案及其相應結局有機組織起 來并用圖標表達出來。
      3.13決策樹模型構建框架
      適用隊列:不同預防策略干預的12歲女性隊列。
      篩查策略:本研究選取了衛生部建議三種推薦策略(Z, 2005): 1)液基細胞 學檢驗+HPVDNA檢驗,2)子宮頸抹片細胞學檢驗+HPVDNA檢驗,3)醋酸 著色肉眼觀察VIA;如果檢驗結果為陽性,則再進行陰道鏡確診。
      疫苗策略:二價HPV疫苗或者四價HPV疫苗。將所有接種對象分為實際接 種和實際未接種兩種情況;對于實際接種者又分為獲得疫苗保護和未獲得疫苗保 護兩種情況。
      接種后結局:對于二價疫苗,獲得疫苗保護的人群可以避免HPV16/18感染 風險,但仍有概率感染其他類型的HPV并進展為CIN、宮頸癌,同時不能減少 生殖器疣的感染概率;對于四價疫苗,獲得疫苗保護的人群可以避免HPV16/18 感染風險,但仍有概率感染其他類型的HPV并進展為CIN、宮頸癌,同時可以 減少由于HPV6/11引起的生殖器疣的感染風險。未獲得免疫保護的易感人群, 其可能發展為高危HPV感染、CIN1、CIN2、CIN3、宮頸癌不同分期、癌癥死 亡、癌癥治愈、低危HPV感染、低危CIN1/2、生殖器疣、死亡等多個Markov 狀態。
      不接種結局:不接種疫苗情況下,隊列受到HPV自然感染而發展為以上多 個Markov狀態。
      3.1.4 Markov模型的構建依據
      本研究所構建的Markov模型分別改編自多篇中外文論文中低危HPV感染 模型、高危 HPV 感染模型(Myers and McCrory et al., 2000; Elbasha and Dasbach et al., 2007; Liu and Hu etaL, 2010)。結合國內實際情況和多種篩查、治療策略,建 立本研究的模擬模型。
      3.1.5模型相關理論假設
      根據HPV免疫預防的流行病學實際情況和決策樹-Markov模型的理論假設 條件,在模型的構建和分析過程中,確定了如下本研究的理論假設:1)HPV易 感人群一旦獲得免疫保護,可使得個體免受HPV感染,即為終生永久性保護。2) HPV疫苗安全性較高,嚴重不來呢剛反應發生率極低,因此,忽略因疫苗嚴重 不良反應造成的經濟損失。3)僅考慮接種后的直接影響,不考慮群體免疫后形 成的免疫屏障的影響和對其他不同HPV的交叉免疫保護影響。4)考慮方案實際 運行過程中的工作成本,包括不同策略的接種相關費用、發生HPV感染后不同 狀態下的治療成本及其他成本。
      基于以上模型基本原理、模型構建依據、構建框架及相關理論假設,運用決 策分析軟件TreeAgePro 2011構建出本研究所需的決策樹-Markov模型。
      3.2研究框架
      根據疾病經濟負擔的研究角度及HPV慢性轉歸的特征,在掌握各狀態經濟 負擔,即感染成本的基礎上,為降低負擔,并達到以最少投入獲得最大收益目的, 構建女性HPV疫苗免疫/(篩查)策略決策樹■馬爾科夫模型,分別經歷不接種、
       
      不同接種策略、不同篩查策略、不同接種結合篩查策略的決策選擇,經歷不同的
      感染、免疫保護結局,以Markov年轉歸概率為基礎,轉歸到相應的疾病狀態,
      最后此隊列因疾病或其他死亡原因進入Markov吸收狀態-死亡,在各種狀態會消 耗不同的成本(感染、接種等),以不接種、不篩查為對照分析,測算不同預防 策略的成本效益,進行靈敏度分析,從而提出可行的政策建議,具體研究框架詳 見圖3"。
       
      圖3T研究框架示意圖
      3.3材料與方法
      本論文的方法學可以分為三部分:馬爾可夫模型的構建、參數的收集、模型 運行及運行結果解釋。馬爾可夫模型是將疾病劃分為幾個不同健康狀態,根據各 狀態在一定時間內相互轉換的概率模擬疾病的發展過程,結合每個狀態的健康效 用值和資源消耗,通過多次循環運算估計疾病發展的結局及費用。
      3.3.1自然史模型
      我們假設12歲女性尚未有過性生活,即尚未暴露于HPV感染風險。因此, 本文模擬了 100,000個12歲女孩的隊列,以1年為循環周期,運行直至隊列100 歲或者死亡。本文利用TreeAgePro等軟件根據子宮頸癌的自然發展過程設立了: 健康(health).低危HPV感染(HPVlr)、高危HPV感染(HPVhr)、輕度由高 危HPV引起的宮頸上皮內瘤樣病變(CINlhr)、中度由高危HPV引起的宮頸上 皮內瘤樣病變(CIN2hr)、重度由高危HPV引起的宮頸上皮內瘤樣病變(CIN3hr)、 由低危HPV引起的宮頸上皮內瘤樣病變(CINllr)、生殖器疣(Wart)、未確診 和確診的侵潤性宮頸癌(子宮頸癌臨床分期使用國際婦產科聯盟FIGO的臨床分 期)、宮頸癌存活(Cancer cured)、宮頸癌死亡(Death cancer)、其他原因死亡(Death) 等13個狀態。圖3-2是本文模擬HPV自然感染史的示意圖。考慮到浸潤性宮頸 癌的進程以及癌癥無癥狀的概率,為了便于癌癥治療費用的分類,將癌癥簡單的 分為三個等級:早期、局部以及浸潤性階段(Da and Ferreira et al., 2010)o其分類 標準為:早期癌癥階段(FIGO I-IIA),局部癌癥階段(FIGO IIB-IVA)以及浸潤 性癌癥階段(FIGOIVB)。
      一般由于宮頸癌早期病狀不明顯且不易被發現,宮頸癌的潛伏期更長達八至 十年(喬友林,2010),大部分HPV感染者沒有任何征兆,大部分患者察覺時已發 展成為晚期,因此在自然無干預的模型下,僅有部分比例病癥明顯的患者才會前 去就醫治療。為了使模型盡可能簡潔,本研究假設HPV感染者在CIN1?CIN3 階段沒有明顯病癥,即除非篩查陽性采取治療,并假設宮頸癌患者均顯有病癥并
       
      就醫依從性為100%o低危HPV感染引起的生殖器疣的臨床癥狀明顯,因此假設 患者就醫依從性為100%。
       
      圖3-2 HPV自然感染史
      3.3.2 HPV預防策略模型
      根據本文設定的篩查策略:本研究選取了衛生部建議三種推薦策略(方案1 液基細胞學檢驗+HPV DNA檢驗,方案2子宮頸抹片細胞學檢驗+HPV DNA檢 驗,方案3醋酸著色肉眼觀察VIA)和 疫苗策略(二價HPV疫苗或者四價HPV 疫苗)結合,共形成了 11種方案,見表3?1。篩查對象為21歲及以上的女性, 篩查周期為3年,直至65歲°如果篩查檢驗結果為陽性,則再進行陰道鏡確診。 65歲以上的女性和部分宮頸癌患者選擇進行了子宮切除術后不再進行篩查。
      表3T研究評價目標HPV預防方案一覽表
      方案序號 方案縮寫 使用技術
      1 Screeningl 液基細胞學檢驗+HPV DNA檢驗
      2 Screening2 子宮頸抹片細胞學檢驗+HPVDNA檢驗
      3 Screening3 醋酸著色肉眼觀察VIA
      4 Bivalent vaccine 二價疫苗
      5 Vaccinel +screeningl 二價疫苗+液基細胞學檢驗+HPV DNA檢驗
      6 Vaccinel 4-screening2 二價疫苗+子宮頸抹片細胞學檢驗+HPV DNA檢驗
      7 Vaccinel +screening3 二價疫苗+醋酸著色肉眼觀察VIA
      8 Quadrivalent vaccine 四價疫苗
      9 Vaccine24-screening 1 四價疫苗+液基細胞學檢驗+HPV DNA檢驗
      10 Vaccine2-Fscreening2 四價疫苗+子宮頸抹片細胞學檢驗+HPV DNA檢驗
      11 Vaccine2+screening3 四價疫苗+醋酸著色肉眼觀察VIA
       
      根據 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 宮頸癌指南結合臨床實 踐中的一般治療方案,并盡量使模型保持簡潔,本文假定的治療方案如下:1) 當活檢結果無異常或為CIN1時,不進行治療;2)活檢結果為CIN2時,進行 LEEP刀治療;3)活檢結果為CIN3時,進行冷刀錐切(CKC); 4)活檢結果為 CIN3時,還可選擇全子宮切除術,本研究假定35歲以上的女性有可能選擇切除 術。低危HPV感染引起的生殖器疣采用激光或灼燒法治療。另外宮頸癌標準化 治療方案設定為:早期癌癥手術治療、局部癌癥化療合并放療、浸潤性癌癥緩和 性化療(Da and Ferreira et al., 2010)。
      3.33決策分析模型的參數確定
      3.33.1流行病學參數
      子宮頸癌、CIN自然史不同病變級別間的進展、逆轉和維持原狀的概率參考
      大量國內外文獻獲得(Canfell and Barnabas et al., 2004; Quinn and Benedet et al.,
       
      2006; Siebert and Sroczynski et al., 2006; Jufang, 2009; Mennini and Giorgi et al.,
      2009; Dongyan, 2010; Termrungnianglert and Havanond et al., 2012) o 詳見表 3-2o 參考原則:優先考慮從中國人群大樣本獲得的數據,如若沒有相關數據,則優先
      考慮以亞洲人種為對象的數據。
      表 3-2 HPV 1 自然史流行病學參數
      參數 年齡 轉移概率
      健康
      健康一高危HPV感染 15- 0.0200
      18- 0.1263
      24 0.1263
      25- 0.1176
      35- 0.1351
      45- 0.1202
      65- 0
      健康一低危HPV感染 0.0315
      高危HPV
      高危HPV感染一CIN1 15- 0.16
      25- 0.09
      55- 0.07
      高危HPV感染一CIN2 15- 0.05
      25- 0.02
      35- 0.01
      55- 0.008
      高危HPV感染一健康 15- 0.6
      20- 0.6
      25- 035
      30- 0.3
       
       
      參數 年齡 轉移概率
      81 0
      高危CIN1
      CIN1—CIN2 15- 0.026
      20- 0.026
      25- 0.03
      45- 0.04
      CIN1—CIN3 15- 0.026
      25- 0.03
      40- 0.0331
      CIN1—HPV 感染 0.23
      CIN1—"OS 康 0.23
      高危CIN2
      CIN2-CIN3 15- 0.1
      25- 0.15
      35- 0.18
      45- 0.2
      55- 0.22
      65- 0.24
      75- 0.26
      CIN2—HPV 感染 0.035
      CIN2—健康 0.315
      高危CIN3
      CIN3—CIN1 15- 0.07
      35- 0.03
      60- 0.01
      CIN3—CIN2 15- 0.05
      40- 0.02
      50- 0.015
       
       
      參數 年齡 轉移概率
      60- 0.01
      75- 0.005
      CIN3—癌癥 0.0105
      低危HPV
      低危HPV—低危CIN1/2 0.104
      低危HPV—生殖器疣 0.57
      低危CIN1/2—健康或HPV 0.552
      生殖器疣一健康或HPV 0.875
      宮頸癌階段
      早期癌(FIGOI-IIA) 48.8% 30 0.032
      40 0.035
      60 0.039
      80 0.205
      局部癌(FIGOIIB4VA) 31.5% 30 0.067
      40 0.085
      60 0.091
      80 0.29
      浸潤癌(FIGOIVB) 19.7% 30 0.067
      40 0.085
      60 0.091
      80 0.29
       
      3?3?3?2篩查參數
      盡管在中國的一部分地區,進行了國家資助的VIA和細胞學篩查項目,但是 在中國大陸還沒有建立全國性的子宮檢查系統(2009)。因此,根據網上報道和專 家建議,初步假設篩查覆蓋率為20%。根據中國宮頸癌篩查指南和有關發表的文 獻(Longde and Yu, 2009; Shi and Xiang et al.5 2009; Shi and Chen et al., 2012),本研 究假定液基細胞學檢驗的敏感度為0.85、特異度為0.90; HPVDNA檢驗的敏感 度為0.95、特異度為0.85;子宮頸抹片細胞學檢驗的敏感度為0.65.特異度為 0.88; VIA的敏感度為0.68、特異度為0.85。另外,本研究假設陰道鏡對CIN2+ 進行確診的和敏感度和特異度為lo
      3.3.33疫苗參數
      在臨床試驗階段,二價疫苗和四價疫苗均顯示出了出色的抗HPV16/18感染 的功效,分別是:二價疫苗:98%, 95%CI: 86-100%;四價疫苗:93%, 95%CI: 80-98%(Liuand Fenget al.,2013)o然而針對中國人口的有效數據尚未可獲得。本 論文根據最新發表的有關生殖器疣和HPV感染型別在中國婦女中的流行病學研 究和疫苗的功效計算得出(Kohli and Ferko et al., 2007; Kulasingam and Connelly et al., 2007; He, 2008; Paavonen and Naud et al., 2009; Wen, 2010),二價疫苗對高危 HPV感染的預防功效為0.872,四價疫苗對高危HPV感染的預防功效為0.788, 對生殖器疣的預防功效為0.979o具體參數設置詳見表3?3。
      表3-3篩查與疫苗參數
      變量 基礎值 敏感分析范圍
      二價疫苗
      宮頸癌功效 0.872 0.70-0.95
      四價疫苗
      宮頸癌功效 0.788 0.70-0.95
      生殖器疣功效 0.979 0.942-0.989
      子宮頸抹片檢査
      敏感度 0.65 0.50-0.80
      特異度 0.88 0.85-0.90
      液基細胞學檢査
      敏感度 0.85 0.80-0.90
      特異度 0.90 0.85-0.95
      變量 基礎值 敏感分析范圍
      HPVDNA檢査
      敏感度 0.95 0.80-0.98
      特異度 0.85 0.80-0.90
      VIA
      敏感度 0.68 0.50-0.70
      特異度 0.85 0.66-0.96
      陰道鏡
      敏感度 1 0.50-1.0
      特異度 1 0.50-1.0
      篩查間隔 3 1,3,5,10
      篩查覆蓋率 0.2 0.1-1.0
      疫苗覆蓋率 0.2 0.1-L0
       
      3?3?3?4成本參數和貼現率
      本研究僅涉及直接的醫療花費,包括檢查費、醫藥費及住院費等。參考中國 抗癌協會建議的篩查價格以及結合山東省齊魯醫院實地調查所獲得的治療價格, 詳細請參見表3-4o并同時根據世界銀行發布的購買力平價轉化率(PPP)和國 內生產總值(GDP)調整價格數據。該兩種預防性疫苗尚未上市中國大陸,因此 我們根據在中國臺灣和香港的價格來假設兩種疫苗的價格。
      一項衛生干預措施從開始實施到結束觀察往往需要多年的時間,而不同年份 貨幣的時間價值往往不同。為了科學地比較和評價,就需要將成本和效益換算到 同一時點上,即要對成本和效益進行貼現計算。在衛生經濟學評價研究匯總所用 的貼現率不盡相同,如世界銀行建議選用3%?5%的貼現率;美國公共衛生相關 研究小組推薦在健康及醫藥項目的衛生經濟學評價中使用3%的貼現率(易華云, 2007;鄭磊,2007)o由于疫苗接種效用的長期性,為了消除貨幣時間因素的影響, 對預防方案中的成本和效益均作了貼現,結合中外文文獻和世界銀行指南,采用
       
      3%的成本貼現率和1.5%的效用貼現率。
      表3-4成本和治療參數
      變量 基礎值 敏感分析范圍
      費用
      二價疫苗(三針劑) 1130 565-1695
      四價疫苗(三針劑) 1130 565-1695
      子宮頸抹片檢查 11.30 5.65-16.95
      液基細胞學檢查 73.45 36.73-110.18
      HPVDNAtest 98.87 49.44-148.31
      VIA 8.47 4.24-12.71
      陰道鏡檢查 5650 28.25-84.75
      LEEP 刀 706.21 353.11-1059.32
      冷刀錐切(CKC) 1553.67 776.84-2330.505
      子宮切除 4237.29 2118-65-6355.9
      早期癌治療 2824.86 1412.43-4237.29
      局部癌治療 5649.72 2824.86-8474.58
      癌轉移治療 28248.59 14124.30-42372.89
      生殖器疣治療 282.49 141.25-423.74
      成本貼現率 3% 0-3%
      效用貼現率 1.5% 0-1.5%
      3.33.5健廢效用參數等其他參數
       
      健康效用值是計算質量調整生命年(Quality adjusted liffe years, QALYs)是所 用的生命質量權重。QALYs不僅考慮了生命的時間長度還考慮了生活質量,很 多成本效果模型研究都以該指標作為分析的終點指標。本研究對模型中的各狀態 賦予了一個健康效用值,如果完全健康定義為1,死亡定義為0,那么值越大, 表示生活質量越高,即某疾病或干預對生活質量的負影響越小。本研究代入模型 中的健康效用值來自中國人群為對象的相關研究所得,詳細請見表3d。
      另外,Markov模型假設所有狀態轉移發生在每個循環結束時,而轉移過程 在整個循環中逐漸發生,這個假設可能對不同狀態的期望生存出現誤差。為了更 好地接近時間的連續性,將代入模型中的健康效用值進行半周期校正以減少這種 誤差。
      表3-5模型參數設置及敏感度分析區間
      變量 基礎值 參考文獻
      健康效用值
      CIN1 1.000 [30]
      CIN2 0.876 [30]
      CIN3 0.806 [30]
      宮頸癌 0.693 [30]
      生殖器疣 0.743 [37,38]
      癌癥存活者 0.850 [33,35,36]
      治療依從性
      CIN2+ 0.9 [33]
      宮頸癌 1.0 [33]
      CIN3時選擇子宮切除 0.2 [33]
       
      3.4模型結果評價
      3.4.1效度評價
      效度表示一項研究的真實性和準確性程度,或指一種測量手段能夠測得預期 結果的程度。我們將從《2011年中國腫瘤登記年報》所得我國年齡別宮頸癌死 亡率作為參照對模型效度做出評價,用模型(僅含篩查)預測的年齡別宮頸癌死 亡率與實際人群觀察到的年齡別死亡率曲線進行比較。理想中的效度指標還包括
      年齡別宮頸癌發病率,但因為我國數據暫時不可得,因此不作為評價參照。
      3.4.2衛生經濟學評價
      3.4.2.1評價指標
      (1)成本(cost): 10萬人開展子宮頸癌防治與子宮頸癌自然發展相比增加 (減少)的成本。
      (2)效果(eflfectiveness): 10萬人開展子宮頸癌防治與子宮頸癌自然發展 相比降低的子宮頸癌累計發病風險.宮頸癌累計死亡率、增加的生命年。
      (3)效用(utility): 10萬人開展子宮頸癌防治與子宮頸癌自然發展相比增 加的QALYso
      (4)效益(benefit): 10萬人開展子宮頸癌防治與子宮頸癌自然發展相比減 少的醫療費用及帶來的經濟價值。在本研究中,效益包括兩個部分:一是直接效 益,即因防治減少的子宮頸癌患者所節省的醫療費用(減少的發病人數x子宮頸 癌的人均醫療費用);二是間接效益,即因防治挽救的生命年對生產的貢獻(挽 救的生命年x人均國內生產總值)。另外還有無形效益因評價比較困難,故沒有考 慮該部分效益,這可能會低估實際因篩查帶來的效益。
      模型運行的流行病學結果主要包括不同預防策略實施干預后的人群子宮頸 癌發病率、宮頸癌死亡率、生殖器疣發病率。模型運行的衛生經濟學結果主要包 括不同預防方案的成本、貼先后的QAIY、挽救的生命年,以及由這些數據與未 干預相比產生的增量成本和增量QAIY,進而分別得到挽救QALY與未干預相比 的成本效果(cost-effectivenessratio, CER),以及與相鄰預防策略相比得到的增 量成本效果比(incremental cost?effectiveness ratio, ICER)。
      342.2評價方法
      (1)成本效果分析(Cost Effectiveness Analysis, CEA)
      本研究通過測算各方案每挽救個生命年的成本,對各備選方案進行評價和選 擇。不同經濟狀況地區以其可承受的最大成本效果比且效果盡可能好的方案為優 選方案。
      增量成果效果分析:對不同篩查方案比較時,僅僅用一般成本效果分析還不 能充分顯示不同方案的優劣。有的方案雖然花費的成本較高,但產生的效果也較 好。既要注重提高效果,又不得不考慮資源限制,因此有必要計算增加效果所需 要增加的成本,以判定增加的成本是否值得或是否受到資源限制。其選擇依據一 般為增量成果效果比最小的方案為優選方案,排除比該方案成本高、效果差的方 案;然后,在保留方案中繼續選擇增量成本效果比最小的方案為優選方案,同樣 排除保留方案中比該方案成本高、效果差的方案;以此類推,最終確定所有優選 方案,根據經濟情況,選擇優選方案中能接受的最大增量成本效果比的方案。
      (2)成本效用分析(Cost Utility Analysis, CUA)
      本研究通過測算不同方案每獲得一個QALYs的成本,然后對備選方案進行 評價和選擇。WHO建議,一般以每挽救一個QALYs的成本小于三倍的全國人 均GDP (22,433國際貨幣)的方案為可選方案;不同經濟狀況地區以其可承受 的最大成本效用比且效用盡可能好的方案為優選方案。
      成本效用分析用來衡量衛生項目或治療效率的一種經濟學評價方法,是成本 效果分析的一種發展。其優點在于單一的成本指標(貨幣)、單一的效用指標(如 QALV),使其可被廣泛地用于所有健康干預。它的特點在于效用指標是人工制 定的,使用衛生服務最終產品指標把獲得的生命數量和生命質量結合在一起,反 映了同一健康效果價值的不同。進行成本■效果分析時,比較的是每增加一年壽 命的成本。但如果考慮到生命質量則進行成本效用分析,更有利于體現個方案的 優劣。
      一般選擇成本效用比率較低的方案或措施,以求采用最佳方案來防治重點疾 病,使有限的資源發揮更大的挽回健康壽命年的效果。
      (3)成本效益分析(Cost Benefit Analysis, CBA)
      本研究通過測算不同方案效益成本比,對各備選方案進行評價和選擇。一般 選擇效益成本大于1的方案為可選方案;不同經濟狀況地區以其可投入的最大成 本且效益成本比盡可能高的方案為優選方案。
      (4)敏感性分析
      由于模型中的參數很多,而其中許多參數取值存在不確定性,所以本研究進 行了敏感度分析,即改變模型中重要參數的取值,判定其影響,評估模型穩定性, 有助于找出影響篩查方案的重要因素。敏感性分析的范圍多取自于相關文獻,具 體包括疫苗特征、篩查價格、治療價格、貼現率等,分別根據需求進行了單向和 雙向的敏感性分析。
      第四章研究結果
      4.1模型效度評價結果
      模型效度主要體現在模型預測宮頸癌死亡率與實際觀測值的吻合程度。圖 4-1為年齡別的預測宮頸癌死亡率與實際曲線的擬合情況。
      圖4?1中的灰色曲線為模型(僅含篩查)預測年齡別宮頸癌死亡率,黑色曲 線為中國腫瘤登記年報所得的年齡別宮頸癌死亡率,兩條曲線較為接近,并且模 型預測每年宮頸癌死亡率為3.39每10萬女性,實際觀察值為2.91每10萬女性, 因此認為擬合效果較好。
      該圖顯示宮頸癌死亡在30歲開始增多,并在50歲左右開始死亡率迅速升高。
       
      Age Group (years)
      圖4T年齡別宮頸癌死亡率模型預測值與實際觀察值比較
      4.2宮頸癌防治方案的經濟學評價
      4.2.1成本、效果.效用、效益
      成本:10萬人開展子宮頸癌防治與子宮頸癌自然發展相比增加的成本(國 際貨幣)。
      效果:10萬人開展子宮頸癌防治與子宮頸癌自然發展相比降低的子宮頸癌 累計發病風險、宮頸癌累計死亡率、增加的生命年。
      效用:10萬人開展子宮頸癌防治與子宮頸癌自然發展相比增加的QALYso
      效益:10萬人開展子宮頸癌防治與子宮頸癌自然發展相比減少的醫療費用 及帶來的經濟價值。其中直接效益,即因防治減少的子宮頸癌患者所節省的醫療 費用(減少的發病人數x子宮頸癌的人均醫療費用8723.166);間接效益,即因 防治挽救的生命年對生產的貢獻(挽救的生命年x人均國內生產總值7477.667)。
      研究結果如表4-1 > 4-2所示,10萬人不同的防治方案增加的貼現成本在 14419?309194個國際貨幣之間,減少的累計宮頸癌發病風險19.96%?40.26%, 減少的宮頸癌死亡率為22.39%?45.46%,挽救的貼現生命年1289?6605/LYS,減 少的生殖器疣風險為4.21%~27.56%,增加的貼現QALYs為2731?11378,增加 的總效益為217043259?238681665個國際貨幣。
      表4T宮頸癌單項防治方案的成本、效果
      防治方案 成本 效果
      增加的貼現成
      減少的累計發
      病風險 減少的癌癥
      死亡率 挽救的貼現生命
      年(年)
      Screeningl 89765 23.02% 28.57% 5065
       
       
      防治方案 成本 效果
      增加的貼現成
      減少的累計發
      病風險 減少的癌癥
      死亡率 挽救的貼現生命
      年(年)
      Screening2 61736 23.02% 28.57% 4701
      Screening3 14419 22.90% 28.31% 3921
      Bivalent vaccine 219853 20.50% 27.03% 5111
      Vaccine 1 +screening 1 309656 40.26% 45.56% 1335
      Vaccinel 4-screening2 281636 40.26% 45.56% 1481
      Vaccine 1 +screening3 234338 39.58% 45.56% 1289
      Quadrivalent vaccine 219029 19.96% 22.39% 6605
      Vaccine2+screeningl 309194 39.73% 44.02% 1679
      Vaccine2+screeiung2 281049 39.73% 44.02% 1912
      Vaccme2+screening3 233638 39.04% 44.02% 1949
       
      表4-2宮頸癌單項防治方案的效果、效用和效益
      防治方案 效果 效用 效益
      減少的生殖器疣 增加貼現QAEYs 貼現的凈效益
      Screeningl 10.11% 5572 238681665
      Screening2 10.04% 5560 235959794
      Screening3 7.81% 4688 229080434
      Bivalent vaccine 4.13% 2731 217043259
      Vaccine 14-screening 1 6.55% 7743 361177349
      Vaccinel+screening2 6.55% 7732 362269088
      Vaccinel +screening3 4.21% 6931 354901623
      Quadrivalent vaccine 22.19% 6695 223504384
      Vaccine2+screening 1 27.56% 11378 359126388
      Vaccine2+screenmg2 27.56% 11368 360868684
      Vaccine2+screening3 25.78% 10660 355126374
      4.2.2成本•效果分析
      (1) 成本■效果比:指每單位效果(每減少一個宮頸癌患者)所消耗的成本。
      (2) 增量成本效果比:按增量成本除以增量健康(與無干預措施相比減少 的癌癥患者)產出,即每獲得一個增加的效果所消耗的增量成本(增量比)。根 據成本•效果分析的結果,以成本效果比最小的篩查方案二為基準,對其中效果 優于該方案并且具有成本效果的方案進行增量成本效果分析。
      從表4?3可知,以預防宮頸癌為效果,篩查方案3的成本效果比最小,四價 疫苗的成本效果比最大,不同防治方案成本效果比在62.97國際貨幣/一個癌癥患 者-1097.34國際貨幣/一個癌癥患者。以增加QAEYs為效果時,篩查方案3成本 效果比最小,二價疫苗的成本效果最大,不同防治方案增量成本效果比在307.57 國際貨幣/QALYs?8050.28國際貨幣/QALYs。
      ‘根據增量成本效果分析結果,結合其減少癌癥患者的效果大小,提示篩查方 案3單位效果所用成本最少,即在經濟條件十分有限的情況下,選擇篩查方案3; 如果經濟條件允許,可考慮效果更好的方案。依次推薦二價疫苗結合篩査方案3、 四價疫苗結合篩査方案3、二價疫苗結合篩査方案2、四價疫苗結合篩査方案2、 二價疫苗結合篩査方案1.四價疫苗結合篩査方案1、篩査方案2、篩査方案1。
      表4-3宮頸癌防治方案的成本-效果分析
      增加的
      貼現成
      減少的宮
      頸癌發病
      人數 成本-效果比
      (/QALYs) 成本■效果比
      (/癌癥) 增量成本效果
      比(/癌癥)
      Screening 1 89765 23020 1611.00 389.94 62788.33
      Screening2 61736 23020 1110.36 268.18 39430.83
      Screening3 14419 22900 307.57 62.97 對比基準
       
      增加的
      貼現成
      減少的宮
      頸癌發病
      人數 成本■效果比
      (/QALYs) 成本■效果比
      (/癌癥) 增量成本效果
      比(/癌癥)
      Bivalent vaccine 219853 20500 8050.28 1072.45 不具有成本效果
      /accinel +screeningl 309656 40260 3999.17 769.14 1700.67
      Taccinel +screening2 281636 40260 3642.47 699.54 1539.27
      Taccinel +screening3 234338 39580 3381.01 592.06 1318.45
      (uadrivalent vaccine 219029 19960 3271.53 1097.34 不具有成本效果
      /accine2+screeningl 309194 39730 2717.47 778.24 1751.49
      7accine2+screening2 281049 39730 2472.28 707.40 1584.25
      /accine2+screening3 233638 39040 2191.73 598.458 1358.234
      423成本效用分析
       
      從圖4-2可知,效用從低到高、費用從低到高的篩查方案分別是篩查方案3、 篩查方案2、篩查方案1;然而與篩查方案2相比,篩查方案1因ICER為254,810 大于三倍的GDP所以認為不具有成本效用。從圖4-3可知,四價疫苗的效用高 于二價疫苗且成本低于二價疫苗,因此二價疫苗為絕對劣勢策略。
      本研究通過測算不同方案每獲得一個QALYs的成本,然后對備選方案進行 評價和選擇。WHO建議以每挽救一個QALYs的成本小于三倍的全國人均GDP (22,433國際貨幣)的方案為可選方案。首先將每個方案的成本從小到大排序, 分別計算相連兩點線段的斜率,即增量成本效用比。如圖4?4, 一無干預方案作為 基準,成本為X軸、效用為Y軸,比較不同線段的斜率,選擇斜率最大的方案 即為優勢策略。最終,方案:篩查2、篩查1、四價疫苗顯示為擴展劣勢策略; 方案:二價疫苗、二價疫苗結合篩查3、二價疫苗結合篩查2、二價疫苗結合篩 查1顯示為絕對劣勢策略;方案:篩查3、四價疫苗結合篩查3、四價疫苗結合 篩查2、四價疫苗結合篩查1顯示為成本效用邊界曲線上的策略,但由于方案四 價疫苗結合篩查1其增量成本效用比大于三倍的全國人均GDP,因此認為不具 有成本效用。
      Cost-Effectiveness Analysis
       
       
      9089888786.85
      474747474747
      no intervention screenl
      ◊ screen2
      @ screen3
      一 undominated
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      0.06K 0.07K 0.08K 0.09K 0.10K 0.11K 0.12K 0.13K 0.14K
      Cost, ¥
      圖4-2三種篩查策略的成本效用分析
      Cost-Effectiveness Analysis
       
       
      o.
      IK
      □.04
      o
      K .02
      919089S8878685.84.830
      47.47.47.47.47.47.47幻47
      •k
      0.08K 0.10K 0.12K 0.14K 0.16K 0.18K 0.20K 0.22K 0.24K 0.26K 0.28K
      Cost, ¥
      no intervention
      iindoirunated
      @ vaccinel
      vaccine2
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      圖4-3兩種疫苗策略的成本效益分析
      根據增量成本效用分析結果,結合其效用大小,提示篩查方案3單位效用所 用成本最少,即在經濟條件十分有限的情況下,選擇篩查方案3;如果經濟條件 允許,可考慮效用更好的方案,依次推薦四價價疫苗結合篩查方案3、四價疫苗 結合篩査方案2o
      同時通過分析圖4?4可以發現,如果四價疫苗不可得,即只考慮篩查和二價 疫苗時,則在經濟條件有限時同樣優先選擇篩查方案3;如果經濟條件允許,依 次推薦:篩查方案2、二價疫苗結合篩查方案3、二價疫苗結合篩查方案2。二 價疫苗結合篩查方案1因其ICER大于三倍GDP,所以認為不具有成本效用。
      表4-4宮頸癌防治方案的成本效用分析
      防治方案 貼現成本 貼現
      QALYs 增量成本效用比($/QAEY)
      screen3 5326009 47.88217 307.5839178 undominated
      screen2 1005768 47.89089 ext. dominated
      screen 1 1286059 47.89101 ext. dominated
      vaccine2 2578702 47*90224 ext. dominated
      vaccinel 2586939 47.8626 abs. dominated
      screen3+vaccine2 2724787 47.94189 3670.825151 undominated
      screen3+vaccinel 2731784 47.9046 abs. dominated
      screen2+vaccine2 3198901 47.94897 6690.843099 undominated
      screen2+vaccine 1 3204771 47.91261 abs. dominated
      screen H-vaccine2 3480352 47.94907 290647.6992 不具有成本效用
      screenl +vaccinel 3484966 47.91272 abs. dominated
       
       
      47.96 -
      47.94 -
      47.92 -
      47.90 -
      47.88 -
      47.86
      47.84 -
      47.82 1 ~ i r
      0 50 100 150 200 250 300 350 400
      Discounted Lifetime Cost
      圖4-4增量成本效用圖
      4.2.4成本效益分析
      本研究通過測算不同方案效益成本比,對各備選方案進行評價和選擇,見表 4-5o不同的方案的效益成本比在987?15887。此11種方案所用的防治策略的效 益成本比率均大于1,都是使得有限的資源獲得了效益的方案,其中以篩查方案 3的效益成本最高,根據效益■成本比率分析結果,提示篩查方案3單位成本收益 最大,即在經濟條件十分有限的情況下,選擇篩查方案3;如果經濟條件允許, 可考慮效果更好的方案,依次推薦篩査方案2、篩查方案1、四價疫苗結合篩查 方案3、二價疫苗結合篩查方案3、二價疫苗結合篩查方案2、四價疫苗結合篩 查方案2、二價疫苗結合篩查方案1、四價疫苗結合篩查方案1>四價疫苗、二 價疫苗。
      表4-5宮頸癌防治策略成本效益分析
      增加的貼現成本 貼現的浄效益 效益-成本比率
      Screening 1 89765 238681665 2659: 1
      Screening2 61736 235959794 3822: 1
      Screening3 14419 229080434 15887: 1
      Bivalent vaccine 219853 217043259 987: 1
      Wccinel +screeningl 309656 361177349 1166: 1
      Vaccinel +screening2 281636 362269088 1286: 1
      Vaccine 1 +screening3 234338 354901623 1514: 1
      Quadrivalent vaccine 219029 223504384 1020: 1
      Vaccine2+screeningl 309194 359126388 1161: 1
      Vaccine2+screening2 281049 360868684 1284: 1
      Vaccine2+screening3 233638 355126374 1520: 1
      4.2.5敏感性分析
       
      在上述的分析中可以看出,若以提高人群健康壽命年為標準,四價疫苗結合 篩查是最具有成本效用的防治措施,其次是單獨的篩查措施。為了敏感性分析簡 潔起見,本研究將三種具體的篩查方案合一,著重分析四價疫苗結合篩查與單獨 篩查這兩種方案的敏感性因素。圖4-5為單項敏感性分析結果:與單獨篩查方案 相比,四價疫苗結合篩查的方案對篩查覆蓋率、疫苗價格、疫苗覆蓋率和效用貼 現率最為敏感。
       
      EV:2708
      6925
      0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000
       
      圖4-5?對成本效用分析的單向敏感性分析
      鑒于防治策略對篩查和疫苗的覆蓋率的敏感性較高,本研究對疫苗、篩査覆 蓋率進行了幾個方案對比的雙向敏感性分析,結果如表4?6所示:1)當篩查覆 蓋率高于60%時,不論疫苗覆蓋率增加多少,二價疫苗結合篩查的方案并不比單 獨篩查更具成本效用;2)四價疫苗結合篩查的方案始終對于單獨篩查來講具有 成本效用;3)四價疫苗始終是二價疫苗的優勢策略。
      表4-6疫苗、篩查覆蓋率的雙向敏感性分析
      二價疫苗結合篩
      查vs.單獨篩查 四價疫苗結合篩查
      vs.單獨篩査 二價疫苗
      vs.四價疫苗
      疫苗覆蓋率0.2
      篩查覆蓋率
      02 13615.77 2708.463 Dom
      04 18347.97 3197.177 Dom
      0,6 Not cost effective 3898.764 Dom
      0.8 Not cost effective 499L030 Dom
      疫苗覆蓋率0.4
      二價疫苗結合篩
      查vs?單獨篩查 四價疫苗結合篩查
      vs.單獨篩查 二價疫苗
      vs.四價疫苗
      篩查覆蓋率
      0.2 13611.58 2708.463 Dom
      0.4 18340.33 3197.178 Dom
      0.6 Not cost effective 3898.765 Dom
      0.8 Not cost effective 4991.031 Dom
      疫苗覆蓋率0.6
      篩查覆蓋率
      0.2 13612.98 2708.463 Dom
      0.4 18337.78 3197.178 Dom
      0.6 Not cost effective 3898.528 Dom
      0.8 Not cost effective 4990.643 Dom
      疫苗覆蓋率0.8
      篩查覆蓋率
      0.2 13611.57
      I 2708.377 Dom
      0.4 18336.5 3197.058 Dom
      0.6 Not cost effective 3898.588 Dom
      0.8 Not cost effective 4990.741 Dom
      Dom=后者是前者的優勢策略
      Not cost effective :前者與后者相比不具成本效用,因為其ICER大于三倍的人 均GDP (22,433國際貨幣)
      第五章討論
      子宮頸癌是危害全世界婦女健康的第二大惡性腫瘤,發展中國家婦女受其危 害尤其嚴重。而隨著子宮頸癌HPV病因關系的揭秘,科學進步使得人類研制出 了篩查子宮頸癌的快速檢測方法和預防性子宮頸癌的有效疫苗。子宮頸癌將有望 成為人類通過注射疫苗、篩查和早診早治等綜合措施來預防以致消除的第一個惡 性腫瘤。
      宮頸癌疫苗在有些國家應用已經10年,證明安全有效。我國大陸也可能引 進HPV疫苗。從感染HPV到宮頸癌發生需約10年時間,醫患均有足夠的時間 阻斷宮頸癌發生,所以定期行宮頸防癌篩查對宮頸癌防治十分重要。許多國家都 定制了宮頸癌防治工程及專門的法律以保障宮頸癌的免費篩查。我國作為宮頸癌 占全球1/3的國家,與2007年制定了子宮頸癌防治工程。該工程由中國醫療保 健國際交流促進會與中國初級衛生保健基金會及中華醫學會婦科腫瘤分會等十 二家單位共同主辦,工程為期十年。此項大型宮頸癌篩查與流行病學調查覆蓋全 國十五省、約六十個縣市。將使我國第一次擁有全國性的子宮頸癌流行病學權威 資料數據,從而為降低我國婦女宮頸癌的發病率與死亡率,為了婦女的健康和人 類的福祉做出重大的貢獻。該工程目標(2007-2016)十年內使所覆蓋人群對宮 頸癌防治知曉率達到.90%以上,十年內使所覆蓋人群宮頸癌死亡率降低30%, 十年內使所覆蓋人群宮頸癌發病率降低50%。2007年7月正式啟動2009年,衛 生部婦幼保健與社區衛生司已發布61號文件:衛生部、財政部、全國婦聯從2009 年開始實施農村婦女子宮頸癌檢查(Dongyan, 2010)。
      本研究通過建立決策-Markov模型,對11項宮頸癌的防治措施進行衛生經 濟學評價,得岀的研究結果強調了疫苗篩查結合的有效性和重要性:兩者結合的 策略明顯要比單獨的疫苗或者篩查更能提高人群的生命質量和健康效果。依據發 達國家和發展中國家以往的經驗,單獨的二級預防篩查不能起到全面減少疾病發 生率、疾病負擔的作用,單獨的一級預防如疫苗同樣效果不佳(Liu and Feng et al.5 2013)。本文得出結果同其他國家已有的經驗和經濟學評價研究類似,宮頸癌篩 查聯合疫苗從經濟學效度來說是防治宮頸癌最有效的工具(Molassiotis and Chan et al., 2000; Liu and Feng et al., 2013; Zhao and Pan et al., 2014)o
      5.1防治策略的效果(效用、效益)
      本研究發現,10萬人不同的防治方案可減少的累計宮頸癌發病風險 19?96%70?26%,減少的宮頸癌死亡率為22.39%?45.46%,挽救的貼現生命年 1289?6605/LYS ,增加的貼現QALYs為2731?11378 ,增加的總效益為 217043259^238681665個國際貨幣。由此可見,開展子宮頸癌篩查或者預防性疫 苗確實能降低子宮頸癌發病風險、降低疾病負擔,而且在經濟上是有益的。
      單獨疫苗或者篩查的防治方案降低的累計宮頸癌發病風險為20%左右,而宮 頸癌疫苗與篩查相結合的防治方式可減少了累計宮頸癌發病風險40%左右。從挽 救的QAEYs來看亦是如此,尤其是四價疫苗結合篩查,因其相較二價疫苗還可 預防生殖器疣的發生,因此挽救的QALYs要顯著高于其他方式。因此,從預防 宮頸癌的效果角度來說,本研究推薦二價疫苗結合篩查的方式;從增加調整質量 壽命年的效果角度來說,本研究推薦四價疫苗與篩查相結合的方式。
      5.2防治策略的衛生經濟學評價
      5.2.1成本和效果評價
      WHO對評價防治方案優劣的費用效果比的推薦是:將費用效果比與所在國 家人均國內生產總值(GDP)相比,若該干預措施CER小于所在國家人均GDP 值,則認為非常符合成本效果原則;若小于3倍GDP則認為符合成本效果原則 (WHOCHOICE)o根據2013年我國的人均GDP轉化為國際貨幣為7477.67, 三倍的人均GDP為22,433國際貨幣。
      本研究發現,以減少宮頸癌風險為衡量效果,11種防治方案中,除了單獨
      as
      使用二價疫苗、四價疫苗方案外,其余9種防治方案均具有成本效果。其中篩查 方案3 (VIA)成本效果比最小,每減少一個宮頸癌患者的成本僅需62.97國際 貨幣。雖然VIA靈敏度和特異度相對較低,有較高的誤診率和漏診率,但其篩 查技術價格低廉、快速可行,因此,進行成本效果分析時與其他防治方案相比, VIA在成本效果上仍具有優勢。VIA肉眼觀察仍然不失為經濟落后地區子宮頸癌 初篩的有效手段。
      然而也應該注意到,成本效果比最小的方案并不一定是最優方案,有的方案 雖然花費成本較高,但產生的效果也更好。提高效果應是醫療技術發展的根本目 的。因此,以篩査方案3為基準,對效果優于該方案并且具有成本效果的方案進 行增量分析,以選擇成本效果比較低、效果更好的篩査方案。
      根據增量成本效果(減少宮頸癌風險)分析的結果,不同的地區可結合其具 體經濟狀況選擇不同的防治方案:
      (1) 在資源有限的情況下,以成本效果比最小,且效益成本比最大的方案 為優,建議選擇篩查方案3,即醋酸著色肉眼觀察(VIA)。
      (2) 在資源允許的情況下,可以考慮效果(預防宮頸癌)更好的方案,以 增量成本效果比較小的方案為優選方案,建議根據經濟條件依次選擇如下方案: 二價疫苗結合篩查方案3、四價疫苗結合篩查方案3、二價疫苗結合篩查方案2、 四價疫苗結合篩查方案2、二價疫苗結合篩查方案1、四價疫苗結合篩查方案1、 篩查方案2、篩查方案1。
      5.2.2成本效用評價
      在增量成本效用比(ICER)分析中,壓在圖4?4“有效線污上成本和效用從小 到大的方案分別是:篩查方案3 (VIA)、四價疫苗結合篩查方案3、四價疫苗結 合篩查方案2。如若不考慮四價疫苗,則壓線的是依次是篩查方案2、二價疫苗
      結合篩查方案3、二價疫苗結合篩查方案2。不同地區可以根據其不同經濟水平 選擇相應的方案。本研究的三種篩查方式中,篩查方式1因其ICER大于三倍 GDP從而不推薦實施。
      與成本效果分析對比發現,二價疫苗因其對宮頸癌的功效更為卓越,因此二 價疫苗相比四價疫苗在預防宮頸癌的效果上更勝一籌;然而,因四價疫苗還可預 防生殖器疣,從而提高人們的生命質量,因此四價疫苗的方案均比二價疫苗的方 案更具有成本效用。該結果與新加坡的一項研究結論相似:四價疫苗成本效用優 于二價疫苗因其還可預防生殖器疣從而提高QALYs(World Health Organization, 2001)o兩類疫苗各有優勢,可根據不同需求選取合適疫苗。對于宮頸癌高危人 群,首先推薦使用二價宮頸癌疫苗。
      結合本研究結果與其他發達國家和發展中國家已有的經驗,我們不難發現, 單獨依靠篩查這種二級預防策略或者單獨的疫苗策略并不能充分發揮預防作用, 疫苗結合篩查的預防策略是最為有效的預防策略,該結果與幾項其他國家的研究 結果相同(Diaz and Kim et al.? 2008; Canfell and Shi et al., 2011; Liu and Feng et al., 2013)o
      5.3防治策略成本效用的主要因素影響
      本研究發現,篩查覆蓋率、疫苗價格、疫苗覆蓋率、效用貼現率、篩查間隔、 費用貼現率、篩查敏感性等均會影響防治策略的成本效用。其中,篩查覆蓋率、 疫苗價格、疫苗覆蓋率和效用貼現率對增量成本效用比的影響最大。分析結果顯 示篩查覆蓋率和疫苗覆蓋率的增加,防治措施的成本效用也更加;疫苗價格的增 減會直接影響防治措施的成本;效用貼現會削弱防治措施對人群的效果,貼現率 越高削弱力越強,當貼現率變小時,本研究所評價各方案的成本效用會更顯優勢。
      宮頸癌疫苗作為防治宮頸癌一級預防的一種措施,僅僅針對預防特定類型的 人類乳頭瘤病毒有效并且僅僅對尚未暴露在人類乳頭瘤病毒感染風險的人群有 效。因此,宮頸癌與篩查不僅十分必要而且還需重視其人群覆蓋率。目前我國的 宮頸癌篩查計劃主要分地區進行尤其是在感染率高的地區進行,全國范圍內的人 群覆蓋率還較低,估計僅有20%左右(Shi and Chen et al., 2012);而疫苗尚未引入 我國。借鑒其他發展中國家己有經驗,疫苗覆蓋率、疫苗支付能力、運輸的基礎 設施以及公眾的可接受性等均是具有挑戰性的需要考慮的因素(Jufang, 2009)。例 如,疫苗的支付能力即是一個很重要的問題:疫苗的定價、是否有政府財政補貼 等會影響疫苗的覆蓋率,尤其是對于貧困人群和弱勢群體而言(Shi and Kang et al., 2012)o另外,兩種針對宮頸癌的預防性疫苗的使用歷史尚短,其安全性和副作 用的問題雖然還未有顯著的負面報道,但仍然需要全球社會的進一步關注。疫苗 的安全性和副作用同樣對影響公眾對疫苗的接受度和疫苗計劃的可能覆蓋率 (Shi and Kang et al., 2012) o
      本研究的二元敏感性分析建議,當篩查覆蓋率達到了 60%及以上,僅僅依靠 篩查作為防治手段也會比二價疫苗聯合篩查的策略更具有成本效用0提示了目前 我國宮頸癌疫苗不可得的情況下,積極提高宮頸癌篩查的人群覆蓋率也可更有效 的降低宮頸癌的患病風險。
      5.4研究的局限性
      目前宮頸癌疫苗尚未引入我國,針對我國人群的宮頸癌疫苗的衛生經濟學評 價十分有限(Canfell and Shi et al?, 2011),而且現有的研究僅僅關注單個預防性疫 苗(多為二價疫苗),且針對人群局限在某個地區。本研究依據我國最新的子宮 頸癌HPV感染型別流行病學研究成果(王鶴,2008; Wen, 2010),以及基于我國人 群所獲得的宮頸癌相關健康效用值,對比包括宮頸癌二價疫苗、四價疫苗和學者 公認的三種宮頸癌篩查建議方案在內的11種防治方案,聯合運用決策樹和馬爾 科夫模型,借助計算機模擬技術進行衛生經濟學評價,為我國政府制定適應不同 人群地區、經濟有效的宮頸癌防治衛生決策提供有力佐證。
      本研究也存在一些不足。在費用方面,本研究從消費者的角度考慮,成本測 算僅僅考慮了患者的直接醫療花費,沒有考慮其他成本,如時間、交通、人員、 設備設施等;在模型設計方面,為了簡化模型的考慮和有關數據的不可得,我們 并沒有考慮男性群體、HPV的傳染性、HPV的多重感染以及疫苗對其他癌癥的 可能預防(如宮頸腺癌、外陰癌或喉乳頭瘤樣增生等)。本研究建立的是一個靜 態單一的模型,與動態模型相比未考慮免疫屏障的作用,忽略了疫苗的群體免疫 保護作用,可能會低估了疫苗計劃的整體效果、效用和效益(World Health Organization, 2001; 2013)o和現實社會的多隊列人群構成存在差異,模型預測與 實際觀察數據還存在一些差異,模型有效性的提高還有賴于模型方法學層面的提 升。
      第六章結論
      1.以三倍國民生產總值作為支付意愿的評判界值時,本研究提出的預防性 宮頸癌疫苗結合宮頸癌篩查方式非常符合成本效益原則。
      2.篩查方案三即醋酸著色肉眼觀察(VIA)進行宮頸癌篩查的方案適合貧窮 落后、衛生資源缺乏的地區。
      3.如果經濟條件允許的狀況下,兩種預防性宮頸癌疫苗結合篩查方案二(子 宮頸抹片細胞學檢驗+HPVDNA檢驗)可獲得最佳的效果和效用。
      4.二價疫苗預防宮頸癌的功效比四價疫苗更加卓越,因此宮頸癌高危人群 更建議選擇二價疫苗結合宮頸癌篩查。
      5.四價疫苗不僅可以降低宮頸癌的患病風險還可以預防部分生殖器疣,進 而增加更多的質量調整壽命年,因此四價疫苗比二價疫苗更具成本效用。
      6.可以通過提高篩查覆蓋率、提高疫苗覆蓋率、降低疫苗價格等進一步改 善宮頸癌的防治效果。
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