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      丙泊酚靶控輸注用于喉罩麻醉的臨床研究

      發布時間:2023-03-30 15:07
      正文部分
      主要英文縮略詞表 I
      丙泊酚靶控輸注用于喉罩麻醉的臨床研究 1
      引言 1
      材料和方法 4
      結果 8
      討論 14
      結論 19
      參考文獻 20
      綜述部分
      喉罩全麻靶控輸注丙泊酚的臨床應用與研究現狀 24
      參考文獻 30
      附錄部分
      個人簡歷及攻讀碩士研究生學位期間發表的論文 34
      致謝 35
      主要英文縮略詞表
      英文縮寫 英文全稱 中文全稱
      TCI Target-controlled Infusion 靶控輸注
      LMA Laryngeal mask airway 喉罩通氣道
      EC50 Median effective concentration 半數有效濃度
      BIS Bispectral index 腦電雙頻譜指數
      ECG electrocardiogram 心電圖
      HR heart rate 心率
      MAP mean arterial pressure 平均動脈壓
      SpO2 pluse oxygen saturation 脈搏血氧飽和度
      T1/2CS context-sensitive half time 持續輸注后半衰期
      BMI body mass index 體重指數
      ASA American Society of anesthesiologists 美國麻醉醫師學會
      PACU post-anesthetic care unit 麻醉恢復室
      PK phannacokinetic 藥代動力學
      PD pharmacodynamic 藥效動力學
      ICU Intensive Care Unit 重癥加強護理病房
       
      丙泊酚靶控輸注用于喉罩麻醉的臨床研究
      碩士學位申請人:周軍 推薦導師:喬海靈孟凡民 鄭州大學臨床藥理研究所 河南鄭州450052
      引言
      丙泊酚(propofol)作為一種靜脈麻醉藥,具有麻醉誘導起效快、蘇醒迅速 且功能恢復完善,術后惡心嘔吐發生率低等優點,廣泛用于臨床手術麻醉、FI 間手術麻醉、重癥加強護理病房(intensive care unit, ICU)鎮靜鎮痛及輔助鎮 痛治療⑴。丙泊酚能抑制咽喉反射,有利于氣管插管,很少發生喉痙攣。對循 環系統有抑制作用,用于全麻誘導時,可擴張外周血管,引起血壓下降,心 肌血液灌注及氧耗量下降,外周血管阻力降低,心率無明顯變化。丙泊酚可 抑制二氧化碳的通氣反應,表現為潮氣量減少,清醒狀態時可使呼吸頻率增 加,快速靜脈注射常發生呼吸暫停,對支氣管平滑肌無明顯影響。丙泊酚能 降低顱內壓及眼壓,減少腦耗氧量和腦血流量,鎮痛作用很微弱,與其他中 樞神經抑制藥并用時有協同作用。丙泊酚可抑制促腎上腺皮質激素興奮性皮質 醇的產生。丙泊酚常復合芬太尼類鎮痛藥實施全身麻醉的誘導和維持,用于鎮 痛及抑制應激反應;丙泊酚復合咪達哩侖用于全身麻醉誘導〔"I,可降低丙泊酚 的用量,并產生順時性遺忘,降低術中知嘵的發生[!0J1]o丙泊酚一次沖擊劑量 后或輸注終止后,可用三室開放模型來描述。具有廣泛迅速分布及迅速消除 的特點。持續輸注后半衰期(context-sensitive half time, T1/2CS)5~10min。丙 泊酚主要通過肝臟代謝,形成無活性的丙泊酚葡糖昔酸結合物(40%)、相應的 對苯酚及4-硫酸鹽結合物,從尿中排泄(約88%),不到0.3%的藥物以原形占尿 排泄,約2%隨糞便排出體外。
      靜脈注射丙泊酚維持麻醉時,其用法用量:麻醉給藥,2.0?2.5mg/kg; 麻醉維持,通常4?12mg/ (kg?h)的速率范圍能保持令人滿意的麻醉;ICU 鎮靜,通常0.3~0.4mg/ (kg-h);人工流產手術,術前以2.0mg/kg劑量實行 麻醉誘導,術中若因疼痛病人有肢體動時,以0,5mg/kg劑量追加;小兒用量, 年齡超過8歲的患兒,麻醉誘導需要約2.5mg/kg,低于該年齡所需藥量可能 更大。
      靶控輸注(target-controlledinfusion, TCI)是一種靜脈輸注系統,以藥代動 力學和藥效動力學為基礎,與計算機相結合,對藥物在體內過程、效應過程進 行模擬,并尋找到最合理的用藥方案,繼而控制藥物注射泵,實現血藥濃度或 效應部位濃度穩定于預期值(靶濃度值),從而控制麻醉深度,并根據臨床需要 可隨時調整給藥方案。使用TCI時根據患者的具體情況計算出個體給藥方案,可 迅速達到并穩定于靶濃度,誘導時血流動力學平穩、麻醉深度易于控制、麻醉 過程平穩、還可以預測病人蘇醒和恢復時間,使用簡便、精確、可控性好。TCI 誘導及維持過程連續性地給藥,不僅減少麻醉藥的用量、保證藥代動力學的準 確性,同時避免了因單劑量誘導用藥后未能及時增加麻醉深度而引起的術中知 曉。鑒于靶控輸注的給藥模式,起效時間和消退時間均很短的藥物最適合用于 靶控輸注,目前臨床使用的麻醉藥物中,靜脈麻醉藥丙泊酚是最適合靶控輸注 的藥物之一。丙泊酚與最近成立的計算機管理的注射系統相結合成為目前商品 化的輸注系統diprifusor[12]o麻醉醫生可以按不同需要調整丙泊酚的靶濃度來控 制麻醉的深淺,以滿足臨床需要。然而TCI的準確性受所選用的藥代學模型及參 數的影響較大,即使應用群體藥代學模型,誤差也不可避免使用靶控輸注 的人群和藥代學研究人群的差異是誤差的主要來源[⑷。有研究表明異丙酚的藥 代動力學受患者的種族、生理、病理、遺傳因素、麻醉期間血流動力學發變化、 與其他麻醉藥物相互作用等多種因素影響[,5-17]o靶控輸注計算機所采用的藥代 動力學數拯,是從國外特定人群中測得的藥代動力學數拯編制而成的計算機軟 件,針對國人的參數目前研究尚少。其推薦氣管插管時TCI丙泊酚半數有效濃度 (median effective concentration, EC50)為4?6|ig/ml。
      喉罩通氣道(laryngeal mask airway, LMA)簡稱喉罩,是介于氣管內插管 和面罩之間的通氣工具,主要由套囊、喉罩插管、指示球囊、充氣管、機器端 接頭和充氣閥組成。喉罩主要分為標準型(LMA)、插管喉罩(intubating LMA)、加強型(reinforced LMA)、充氣型(PLMA)等不同種類。1992年喉 罩在美國進入臨床,其操作簡捷,可迅速建立臨時人工氣道。有效救助上呼吸 道梗阻,實施氧合,被多數麻醉醫師所接受[罔。1995年美國麻醉醫師協會推薦 其用于困難氣道的急救處理[切。氣管內插管全麻雖然能提供完善的麻醉,但喉 鏡窺視聲門、氣管內插管、拔管過程中可引起交感-腎上腺反應而導致血流動力 學的強烈變化,臨床表現為應激性心動過速、血壓升高、心律失常。對老年人、 合并有高血壓和潛在心腦血管疾病的患者可能造成嚴重危險。喉罩不插入聲門 和氣管、不使用咽喉鏡、不會造成聲帶和氣管機械損傷。對喉部刺激小,術后 咽喉痛發生率低;呼吸道機械性梗阻少,病人更容易耐受;在插入和拔岀時心 血管系統反應較小,血流動力學與眼內壓相對穩定;無需喉鏡及肌松劑便可置 入,操作簡單、易學、初學者經數次訓練便可掌握;新型喉罩更可使操作人員 在患者自然體位,無需任何輔助手段,即可快速將喉罩置入喉部,避免因插管 引起的氣管損傷、杓狀軟骨脫位、頸髓損傷等㈤⑵]。Tae-Hyung Han等㈤報道, 在對1067位產婦的大樣本研究中,LMA能夠提供99.3%病人的有效通氣oUmegaki 等⑵]認為,拔管后用喉罩通氣,對咽喉部刺激小,插入和拔除時的心血管反應 明顯小于氣管導管,可“平穩拔管”并能減少嗆咳等應激反應。喉罩通氣與氣 管內插管比較,可減少麻醉藥用量,明顯加快麻醉復蘇時間,其原因包括:喉 罩操作簡便,縮短時程,麻醉用藥量降低,血漿內藥物消除時間縮短,自主呼 吸恢復快;喉罩使用過程中不必使用肌肉松弛藥,對氣道刺激小,麻醉淺,肌 松恢復快等〔2鐵
      喉罩的適合范圍:麻醉;氣管內插管困難的病例;頸椎不穩定需維持呼吸 道通暢;需要保護氣道又不能插管;緊急氣道救援;急診科、ICU危重病人、 MRI檢查、CT檢查、介入治療及各科搶救復蘇。其規格如下:1.0#適合5kg以 下;1.5#適合 5-1 Okg; 2.0#適合 10-20kg; 2.5#適合 20-30kg; 3.0#適合 30-50kg; 4.0#適合 50-70kg; 5.0#適合 70-100kg0
      目前靶控輸注丙泊酚用于氣管插管的劑量已經明確,其EC50為4?6pg/ml。 由于氣管插管對咽喉部刺激強,可引起劇烈的咽部反射,生命體征波動較大。 而喉罩不插入聲門和氣管、不會造成聲帶和氣管機械損傷,對喉部刺激小,在 插入和拔出時心血管系統反應較小,因此在很多手術麻醉中代替氣管插管。喉 罩麻醉的半數有效濃度尚不明確,麻醉醫生在臨床中參照4?6pg/ml的劑量用于 喉罩麻醉誘導,由于患者的個體差異,包括年齡、身高、體重、心肺肝腎功能 的差異,憑經驗用藥往往達不到滿意的效果,且往往引起血壓下降、心率減慢 等較大血流變化,這種波動造成心肌氧耗量增加和顱內壓劇烈增高,提高了心 肌缺血的風險。為了提高喉罩全麻的安全性和有效性,本研究通過臨床觀察計 算靶控輸注丙泊酚的半數有效濃度,為臨床用藥提供理論依抑,最大程度避免 機體的過度應激反應,從而減少并發癥,確保患者生命安全。
      材料和方法
      德國Drager公司,上海分裝
      深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司
      Aspect Medical Systems, In c. USA
      佳士比公司,英國
      歐樂比公司,臺灣
      成都力思特制藥股份有限公司
      意大利AstraZeneca. S. P. A,北京費森尤斯卡
      比醫藥公司分裝
      宜昌人福藥業責任有限公司
      宜昌人福藥業責任有限公司
      東英(江蘇)藥業有限公司
      2.研究對象和分組
      2.1病例納入標準
      1.擇期全麻手術需置入喉罩的患者。
      2.年齡18?65歲。
      3.體重指數(body mass index, BMI) 20.61 ~25.00 (22.95 + 1.253) kg/m2o
      4.美國麻醉醫師學會(American Society of anesthesiologists, ASA)分級。I ? II級。
      2.2病例排除標準
      1.既往有嚴重心腦血管疾病患者。
      2.心功能III級及III以上;重度高血壓患者(SBP>160mmHg或/和 DBP>110mmHg)»
      3.術前存在發熱、感染等急性炎癥表現患者(白細胞計數>10.0X109/L>體溫 >37.5 °C) o
      4.肝腎功能嚴重異常者(ALT>40U/L; AST>40U/L ; BUN>6.0mmol/L ; Scr>106|imol/L)。
      5.有酒精濫用史者。
      6.對研究所用的藥物過敏者。
      7.困難喉罩置入患者、喉罩對位不良者。
      &俯臥位、手術時間超過2小吋者。
      9.術中需要頭頸部移動及帶胃管患者。
      2. 3研究對象
      本試驗經河南省人民醫院醫學倫理委員會的審核批準,經患者知情同意, 收集2010年3月?2010年6月于河南省人民醫院擇期手術患者,其中20例患者入 選。ASA I?II級,其中男性11例,女性9例,年齡18?65 (50.50 土 13.165 )歲, 體重54?74kg, BMI20.61-25.00 (22.95 ± 1.253 ) kg/m2o 術前訪視視患者一般 情況、既往病史、體格檢查、肝腎功能、血常規、凝血功能、胸片、心電圖等。
      3.實驗方法
      3.1麻醉前準備
      20例患者均術前8h禁食禁水。術前30min肌注鹽酸戊己奎醸0.01mg/kg。麻醉 在早晨8點半至9點之間開始。患者入手術室后開放靜脈輸液通路,按體重計算 輸液量5~ 10ml/(kg-h)輸入乳酸林格氏液。監測心電圖(electrocardiogram, ECG)、 心率(heart rate, HR)、平均動脈壓(MAP)、血氧飽和度(SpO?)、腦電雙 頻譜指數(bispectral index, BIS),記錄時間點為:誘導前(TJ、誘導后置入 喉罩前(T2)、置入喉罩即刻(T3)、置入后3分鐘(T4)、5分鐘(T5)、10 分鐘(T6) «
      3.2麻醉方法
      麻醉誘導前喉罩表面涂抹潤滑劑,面罩吸入純氧3min,靜脈靶控輸注丙泊 酚,初始靶濃度為4.0Mg/mh待患者意識消失(睫毛反射消失和對言語指令無反 應),血漿靶濃度與效應室濃度達到平衡后[旳,由同一位麻醉師經口置入喉罩, 均一次成功。確定位置正確、無漏氣后,連接DMger麻醉機進行間歇指令正壓機 械通氣,設定潮氣量為7?9ml/kg,呼吸頻率為10~12次/min,吸呼比為1: 1.5? 2.0,氧流量2?3L/min。
      術中20例患者均以靶濃度2.0?3.5卩g/ml靜脈持續輸注丙泊酚、瑞芬太尼 0.15~0.20Ag/ (kg?min)、間斷靜脈注射順式阿曲庫錢0.1mg/kg,維持SpO297? 100%^ PETCO2于35?45mmHg;根tgBIS值調整藥物的輸注速度,維持BIS值于 45?55之間。
      手術結束前10min停止麻醉藥物的輸注,待患者恢復自主呼吸潮氣量達到 300ml以上、神志清楚、肌力III-IV級、吞咽反射及咳嗽反射活躍、自主呼吸恢 復,去氧觀察5min, SpO2維持在95%以上,拔除喉罩,送入麻醉恢復室
      (post-anesthetic care unit, PACU)。
      4.統計學處理
      統計各血漿靶濃度下抑制插喉罩反應的有效數(r)和無效數(s),計算各 血漿靶濃度的對數(x)及患者合計數(n)、抑制插喉罩反應的有效率(p)、兩 相鄰濃度對數的差值(d),按半數效量序貫法公式A®計算EC50及其95%可信區
      間:
      EC50的對數值:lgEC50=
      EC50的標準誤:Sg =叭 工兇¥)
      v n —1
      總體EC50的95%可信區間的對數值:(lgEC50- 1.96S|g£C5°, lgEC50+1.965lg£C50),各對數值取反對數即得EC50及其95%可信區冋。數拯采用 SPSS17.0軟件包進行統計學處理,計量資料數據以均數土標準差(匚士s)表示, 各項監測指標各時間點組內差異采用重復測量方差分析,P <0.05為差異有統計 學意義。
      5.誤差控制
      1.使用相同的麻醉機和監護儀及TCI靶控輸注泵。
      2.采用三盲的方法,減少誤差。
      3.BIS監測時,電極片安放位置統一,安放電極片前,皮膚用酒精紗布擦拭, 以保證電極的傳導性。
      1.—般情況
      20例患者,男性11例,女性9例,年齡18—65 (50.50±13.165 )歲,體 重54?74kg,體重指數為20.61?25.00 (22.95± 1.253) kg/m2,手術時間為75~ 155 ( 106.35 + 20.355) min,手術種類包扌舌肝膽外科、神經外科、普外科、介 入、腹腔鏡手術。如表1所示。
      表1 20例患者的一般情況各項參數
      編 號 姓名 性 別 年齡
      (歲) 身高
      (cm) 體巫
      (kg) 手術持續 時間(min) 體巫指數
      (kg/m2) 肝功能
      ALT/AST
      (U/L) 腎功能
      BUN/Cr
      (/imol/L) 心功 能 合并 用藥
      1 王某 18 163 56 120 21.05 14/23 3.01/53 II級
      2 王某 25 174 71 110 23.51 16/18 5.8/79 II級
      3 朱某 65 173 66 90 22.07 15/30 4.73/61 II級
      4 宋某 39 170 69 155 22.84 14/14 7.6/48 II級
      5 李某 56 175 70 80 22.88 14/13 4.02/65 II級
      6 李某 53 165 63 75 23.16 25/24 7.89/63 II級
      7 馬某 40 155 60 90 25.00 16/17 6.29/56 II級
      8 金某 62 157 61 95 24.80 13/18 4.13/55 II級
      9 趙某 34 171 72 105 24.66 22/21 4.16/66 n級
      10 楊某 56 177 74 120 23.64 17/13 8.03/67 n級
      11 方某 59 163 62 115 23.31 13/22 6.65/59 II級
      12 張某 46 168 68 100 24.11 25/17 5.2/53 II級
      13 毛某 62 176 72 90 23.23 16/14 5.38/55 n級
      14 孫某 57 163 55 90 20.68 23/26 5.05/59 □級
      15 陳某 60 170 68 105 23.53 30/30 4.6/67 I[級
      16 丁某 65 169 65 110 22.73 19/38 3.39/74 n級
      17 韓某 55 165 62 105 22.79 13/17 3.77/58 II級
      18 殷某 47 162 54 150 20.61 22/23 4.8/59 II級
      19 劉某 58 156 55 120 22.63 17/17 5.21/70 II級
      20 鄧某 53 174 66 102 21.78 14/19 7.7/48 II級
       
      2.丙泊酚喉罩全麻的有效性
      2. 1丙泊酚EC50
       
      麻醉誘導丙泊酚初始靶濃度為4.0pg/ml,按照相鄰濃度比率1.1依次降低,當 靶濃度為2.3^g/ml時患者出現插喉罩反應,以其上一級濃度(2.5yg/ml)作為入 選第一例。
      20例患者中,靶濃度2.7|ig/ml的有2例患者,均無插喉罩反應視為有效; 靶濃度2.5ng/ml共有9例,其中7例有效、2例無效;靶濃度2.3|ig/ml共有8 例,其中1例有效、7例無效;靶濃度2.1Pg/ml有1例患者,為無效。如圖1、 表2所示。
      表2 20例患者的丙泊酚靶濃度
      患者 序數 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
      丙泊酚
      靶濃度 25 2.3 2.5 23 2.1 2.3 2.5 23 2.5 2.7 2.5 2.3 25 2.3 2.5 2.3 2.5 2.7 2.5 2.3
       
      是否
      有效
       
      4.00-
      3.50'
      3.00'
      2.50'
      2.0D*-
      1.50-
      1.00-
      0.5Q~
       
      圖1.不同丙泊酚靶濃度置入喉罩的反應曲線
      注:•為無效;°為有效。
      患者按半數效量序貫法公式計算EC50及其95%可信區間:
      ynx
      EC50的對數值:lgEC50=會L
      EC50的標準誤:%證50 = d J工M 了
      總體EC50的95%可信區間的對數值:(lgEC50- 1.96S,g£C50 , lgEC50+1.96S啡C5«),各對數值取反對數即得EC50及其95%可信區間。
      抑制插喉罩反應的有效數(r)和無效數(s),計算各血漿靶濃度的對數(x) 及患者總數(n)、抑制插喉罩反應的有效率(p)如表3所示。
      表3患者的抑制插喉罩反應參數值
      靶濃度 (g/ml) 靶濃度對數
      (X) 有效數
      (r) 無效數
      (S) 有效率
      (p)
      2.7 0.43 2 0 1.00
      2.5 0.40 7 2 0.78
      2.3 0.36 1 7 0」3
      2.1 0.32 0 1 0.00
      按照序貫法公式計算得出置入喉罩靶控輸注丙泊酚的半數有效濃度
      EC50=2.43±0.038lgg/mb 95%可信區間為 2.05~2.89yg/ml。
       
      2. 2插喉罩反應有效組、無效組血流動力學參數比較
      2.2.1有效組與無效組比較
      20例患者,有效組與無效組各10例,將各時間點血流動力學MAP、HR、SpO2 參數進行比較,MAP、HR、SpCh在Ti、T2、T, T5. 丁6無顯著性差異(P>0.05)。 MAP、HR在T3有效組變化顯著低于無效組(P<0.05),即插喉罩即刻患者出現肢 動、嗆咳、流淚等反應,隨即增加丙泊酚濃度直至插管反應消失。見下圖、表。
      表4 兩纟R患考各個時間點MAP (mmHg)的比較(*±$, ir=10)
      T, t2 T3 t4 T5 T6
      有效組
      MAP (mmHg) 無效組 101.10±7.14 94.87±7.38 86.70±10.27 86.60±10.89 85.10±9.00 88.31±10.82
      MAP
      (mmHg) 101.07±11.29 95.80±8.12 93.77±18.11* 90.57±11.31 87.00±18.66 93.58±9.92
       
      注:T3時刻兩纟F1相比,*P<0.05,兩組MAP對比聲異由統計學意乂。
       
       
       
      農6兩組患者備個時間點HR (bpm)的比鮫("± $ , n=10)
      T. t2 t3 t4 t5 丁6
      有效組 72.10± 10.79 63.00±5.44 69.70+8.74 69.70±8.74 71.20±9.61 70.70+4.42
      無效組 73.60+4.50 70.30+11.06 93.60± 15.46* 71.60±7.71 73.50±5.19 6&70 土 4.08
      注:T3時刻兩組相比*P<Q.Q5,兩組HR比較并異有統計學意義。
       
       
       
      圖4兩組患者的HR (bpm)在各時間點的變化曲線
      2. 2.2有效組、無效組組內參數比較
      兩組患者年齡、性別、體重、體重指數分別比較,各參數差異無統計學意 義(Q0.05)。如表7所示。
      表7兩組患者一般情況的比較(〒土 n=10)
      項EI 性別
      (男/女) 年齡
      (歲) 身高
      (cm) 體巫
      (kg) 體巫指數
      (kg/m2)
      有效組 5/5 50.60±14.77 166.40±7.72 58.80±5.51 17.69 土 1.65
      無效組 6/4 51」0 ±13.15 167.50土 5.87 63.40±9.69 18.59 土 2.53
       
      3.不良反應
      20例患者術中均無嗆咳、躁動、流淚;拔出喉罩時患者反應輕微,無屏氣 嗆咳、惡心嘔吐;術后隨訪除2例主訴咽腔疼痛外無術中知曉、記憶、肌肉酸 痛、惡心、嘔吐等不良反應。
      討論
      1.丙泊酚靶控輸注的臨床應用
      靶控輸注(target-controlled infusion, TCI)是一種靜脈輸注系統,以藥代 動力學(pharmacokinetic, PK)和藥效動力學(pharmacodynamic, PD)為基 礎,與計算機相結合,根拯患者的具體情況計算岀個體給藥方案,誘導及維持 過程連續性地給藥,不僅減少麻醉藥的用量、保證藥代動力學的準確性,同時 避免了因單劑量誘導用藥后未能及時增加麻醉深度而引起的術中知曉。《現代 麻醉學》認為最好的麻醉效果是:鎮痛良好、起效快、蘇醒快、無不良反應, 同時為手術創造良好的條件(肌松、低溫、低血壓等)。丙泊酚作為一種靜脈 全身麻醉藥,具有起效快,誘導平穩、蘇醒迅速、持續輸注無明顯蓄積現象, 且能抑制咽喉反射,減少喉痙攣,廣泛應用于各種臨床麻醉、門診FI間手術 以及ICU輔助鎮痛治療。丙泊酚與最近成立的計算機管理的注射系統相結合 成為目前唯一商品化的輸注系統diprifusor,在臨床麻醉領域中廣泛地使用, 獲得理想的麻醉效果。例如TCI丙泊酚復合瑞芬太尼用于胸科手術、腹腔鏡手 術、眼科手術、日間手術、心臟手術、ICU治療等等[27-31】,與傳統靜脈輸注相 比,圍術期血流動力學穩定、蘇醒迅速、安全系數增加。丙泊酚靶控技術在國 外已經廣泛應用,其推薦丙泊酚EC50為4?6yg/ml,但此劑量應用在國人麻 醉誘導時出現明顯血流動力學波動,不能提供滿意的有效性。本試驗TCI結合 喉罩應用,通過臨床觀察計算出適合國人的丙泊酚EC50為2.43±0.0381pg/ml, 即說明喉罩時丙泊酚半數有效濃度小于氣管插管。由于TCI的準確性受所選用 的藥代學模型及參數的影響較大,即使應用群體藥代學模型,誤差也不可避免, 使用靶控輸注的人群和藥代學研究人群的差異是誤差的主要來源。患者的生 理、病理情況及遺傳因素、麻醉期間血流動力學發生變化,或與其他麻醉藥物 相互作用都可能導致運作誤差。有文獻表明丙泊酚的藥代動力學參數受以下因 素影響。
      1.1年齡因素
      年齡顯著影響藥物代謝,丙泊酚意識消失EC50=125. 3X (1-0. 0 063Xage) 〔32】。大于60歲得患者,對丙泊酚的敏感性也增加,麻醉誘導需減少劑量,1?3 歲兒童麻醉誘導和維持時需求量大。
      1.2性別因素
      丙泊酚麻醉時相同血藥濃度女性腦電雙頻指數(BIS)偏高,而輸注停止時女 性血藥濃度顯著低于男性,兩者BIS相同,女性蘇醒更快。Vuyk[33]對此作一定的 研究。
      1.3體重因素
      體重影響藥代動力學參數,成年肥胖病人相對于平均體重成年人,丙泊酚 麻醉時絕對劑量增加,Shang等有相關報道[珂。
      1.4藥物的相互作用
      咪達哇侖、阿片類、七氟醯、氧化亞氮與丙泊酚聯合使用可出現協同作用 [35-37]
      O
      1.5復合不同的麻醉方式
      復合硬膜外、腰麻等不同麻醉方式,可使丙泊酚EC50改變[氷39〕。
      1.6疾病狀態
      丙泊酚主要在肝臟代謝,但仍存在肝外代謝途徑,肺、腎功能異常、體外 循環、甲亢、低溫、失血性休克等因素影響丙泊酚藥代動力學變化凹鈾。
      1.7血液稀釋
      短時間輸入大量液體使血容量明顯增加、心輸出量增加、血流速度加快, 使血運豐富的器官和組織的流量增多;細胞外液容積擴大,中央室和周邊室分 布容積增大。肝腎血流量增加導致丙泊酚中央室清除率增加,使藥物作用時間 縮短⑷
      1.8不同給藥方式
      靶控輸注通過調節靶血漿或效應室濃度來控制或維持適當的麻醉深度,較 單次靜脈注射或持續輸注更迅速平穩[佝。
      1.9給藥速率的影響
      藥物輸注速率加大時誘導量增加,中央室藥物濃度升高大于效應室,中央 室及血液循環中藥物殘留量增加,且中央室藥物未充分混合,因而起效加快, 藥物效應持續時間延長。
      1.10不同人種的影響
      研究表明國人丙泊酚中央室分布容積小于歐美人,藥物從中央室向外周室 轉運及清除速率較快⑷]。
      通過國人的藥代動力學參數的研究[48-51],發現與Marsh參數或許有差別;李 玉紅等[52]通過研究認為“diprifiisorRTCI系統應用臨床是可行的;于布為等⑴】在高 齡患者分布TCI中研究證明,誤差在臨床課接受范圍內,故認為diprifhsor用于臨 床是可靠的。此外,diprifiisor軟件系統是根拯成人參數編寫的,不適用于小兒異 丙酚靶控輸注6〕,在嬰幼兒和小兒中監測鎮靜或睡眠缺乏金指標[旳,小兒異丙 酚的藥代學參數明顯有別于成人,而且小兒之間也有差異區-59],目前適合小兒 TCI的“paedfusor”系統是原型兒科異丙酚靶控輸注系統,由兒科學的藥代動力學 數據裝置及具備兒童特殊運算規則的graseby 3500泵系統組成。因此只有將病人 的年齡、體重、性別、心輸出量、甚至藥物基因學與藥代動力學模型相結合, TCI系統才會最大程度地降低生物學的可變性,更好地實現個人化用藥。如何將 TCI性能更加完善、適合臨床需要是我們今后努力的方向。
      本研究針對18?65歲的20例國人進行臨床觀察,將有效組與無效組性別、 年齡、體重分別比較,差異無顯著性,即丙泊酚EC50跟以上參數無明顯相關性。
      2.喉罩通氣的簡介
      喉罩是介于氣管內插管和面罩之間的通氣工具,適用于麻醉或藥物鎮靜的 病人以及急救和復蘇時需緊急進行人工通氣支持的病人,以保障上呼吸道通 暢。其適用范圍:麻醉、氣管內插管困難的病例、頸椎不穩定需維持呼吸道通 暢、需要保護氣道又不能插管、緊急氣道救援、急診科、ICU危重病人、MRI 檢查、CT檢查、介入治療及各科搶救復蘇。
      由于喉罩置于聲門上,未插入氣管內,因此不能完全密閉氣管,使用中存 在一些問題,如正壓通氣時氣道漏氣、返流誤吸、胃脹氣等。因此使用喉罩應 注意以下禁忌:咽喉局部病變如腫瘤、膿腫、水腫、血腫;飽胃伴有返流誤吸 危險性患者;呼吸道大出血患者、喉罩對位不嚴密患者、氣管受壓、氣管軟化 及聲門下梗阻使肺通氣不良患者、呼吸道分泌物過多患者、手術俯臥位患者禁 用喉罩。
      3•全麻置入喉罩靶控輸注丙泊酚的臨床應用
      氣管內插管全麻雖然能提供完善的麻醉,但喉鏡窺視聲門、氣管內插管、 拔管過程中可引起交感-腎上腺反應而導致血流動力學的強烈變化,臨床表現為 應激性心動過速、血壓升高、心律失常。對老年人、合并有高血壓和潛在心腦 血管疾病的患者可能造成嚴重危險。喉罩不插入聲門和氣管、不使用咽喉鏡、 不會造成聲帶和氣管機械損傷,對喉部刺激小,術后咽喉痛發生率低;呼吸道 機械性梗阻少,病人更容易耐受;在插入和拔出時心血管系統反應較小,血流 動力學與眼內壓相對穩定,無需喉鏡及肌松劑便可置入,操作簡單、易學、初 學者經數次訓練便可掌握;新型喉罩更可使操作人員在患者自然體位,無需任 何輔助手段,即可快速將喉罩置入喉部。喉罩與氣管插管相比,后者引起的心 血管應激反應是潛在的危險因素,可造成心肌耗氧量增加和顱內壓急劇增高[創。 此外,使用喉罩時操作者面部距離患者口腔較遠,尤其是面對傳染性疾病的患 者,同時避免了醫患交叉感染的機會⑹]。
      目前喉罩結合靶控技術在臨床麻醉中廣泛使用,適合各種手術麻醉如乳腺 外科、腹腔鏡手術、肝膽外科、婦科手術、下肢手術等等。喉罩與氣管內插管 靶控輸注丙泊酚比較,麻醉誘導及維持過程丙泊酚用藥量減少,麻醉復蘇時間 明顯加快,其原因包括:喉罩操作簡便,刺激性小,縮短時程。丙泊酚用藥量 降低,血漿內藥物消除時間縮短,自主呼吸恢復快。本研究通過臨床觀察計算 出丙泊酚EC50為2.43±0.038lgg/ml,更精確的提供臨床給藥方案,提高喉罩全 麻結合靶控輸注技術的安全性及有效性。
      4.小結
      靶控輸注丙泊酚的應用給臨床麻醉帶來了更加科學、簡便、個體化的給藥 途徑。喉罩操作簡單,不僅對機體性刺激性小,避免了氣管插管引起的并發癥, 而且二者結合應用于臨床麻醉,更能進一步完善全麻的安全性及有效性。本研 究通過臨床觀察,按序貫法公式計算出靶控輸注丙泊酚的EC50為2.43土 0.038l|ig/ml,表明小于氣管插管的EC50 4~6|ig/ml;置入喉罩時患者的血流動 力學變化與使用的丙泊酚濃度有相關性。但是由于國人的藥代動力學參數有差 異,而且本觀察所選取的對象是一般情況良好、無系統疾病的成年人,排除了 一般情況差、小兒、老年人。因此文獻報道的誤差在所難免。如何完善喉罩全 麻丙泊酚EC50,適合更多臨床研究對象,有待進一步探討。
      結論
      1.置入喉罩下靶控輸注丙泊酚的EC50是2.43 + 0.0381 ^ig/rnl,可信區間是2.05
      2.89(ig/mlo
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      綜述
      喉罩全麻靶控輸注丙泊酚的臨床應用與研究現狀
      綜述周軍
      審校喬海靈
      孟凡民
      隨著醫療技術的發展,麻醉學(anesthesiology)也蓬勃發展起來。麻醉醫生 的職責除了消除患者的疼痛,更重要是的為患者的生命安全保駕護航。什么才 是最滿意的麻醉效果?《現代麻醉學》認為最好的麻醉效果是:鎮痛良好、起 效快、蘇醒快、無不良反應,同時為手術創造良好的條件(肌松、低溫、低血 壓等)。丙泊酚(propofol)作為一種靜脈麻醉藥,具有起效快、誘導平穩、蘇 醒快、副作用小等優點,且持續輸注無明顯蓄積現象,廣泛用于臨床手術麻醉、 FI間手術麻醉、ICU鎮靜鎮痛及輔助鎮痛治療川。TCI (target-controlled infusion) 系統以指定的靶濃度持續輸注,更能準確地調節靜脈藥物血漿濃度及維持其穩 定性[習。以下對靶控輸注丙泊酚的臨床應用與研究現狀做幾點綜述。
      1.丙泊酚在臨床麻醉中的應用
      1.1丙泊酚的藥理特點
      丙泊酚是一種快效、短效的靜脈全麻藥。其化學名稱為2, 6-雙異丙酚(2, 6-diisopropylphenol)»從結構上看,丙泊酚與其它任何一類靜脈全麻藥均不相同。 基本不溶丁水,現在使用的試劑是…種1%W/V水乳劑,內含10%W/V大豆油、 1.2%W/V卵磷脂、2.25%W/V甘油,pH值6?&5。25七環境溫度下保存,不宜 冷凍。
      1.2丙泊酚的體內過程
      1.2.1分布
      丙泊酚不溶于水,具有很強的親脂性,故能迅速而廣泛地從血液分布至各 器官和各部位的組織中,其藥代動力學可用三室模型描述:具有迅速分布 (%=1.8~4.1min)及迅速消除(t%p=34~64min)的特點。丙泊酚分布廣泛, 并迅速從機體消除(總體消除率1.5?2L/min),持續輸注后半衰期 (context-sensitive half time, has) 5~10min。其起始分布容積(V)為 22 ?76L, 總分布容積(Vd卩)為387?1587L。丙泊酚可透過胎盤屏障。
      1.2.2代謝
      藥物代謝過程主要在肝臟,形成沒有活性的丙泊酚葡糖甘酸結合物(40%)、 相應的對苯酚及4-硫酸鹽結合物。
      1.2.3排泄
      代謝產物主要通過尿液排泄(約88%),不到0.3%的藥物以原形曲尿排泄。 約2%隨糞便排出體外。
      1.3丙泊酚的生物學作用
      1.3.1丙泊酚對中樞神經系統的影響
      靜脈單次注射丙泊酚2?2.5mg/kg后迅速起效、無肌肉不自主運動、嗆咳、 呃逆等不良反應。誘導時間大約為11s,持續時間短,蘇醒快而完全,沒有興奮 現象,麻醉清醒后能較早進食。丙泊酚能降低顱內壓及眼壓,減少腦耗氧量和 腦血流量,其鎮痛作用不明顯,與其他中樞神經抑制藥并用時有協同作用。靜 脈滴注或間斷注射維持全麻5小時,未發現明顯蓄積現象,亦無毒性癥狀。年 齡與誘導劑量明顯相關。隨著年齡增加,誘導劑量應逐漸減少⑶。
      1.3.2丙泊酚對心血管系統的影響
      丙泊酚對心血管系統有一定程度的抑制作用。靜脈注射丙泊酚2mg/kg后, 收縮壓和舒張壓有極短時間的下降,同時心率短時間內稍增快。丙泊酚誘導麻 醉時引起血壓下降,主要是由于擴張血管、外周阻力降低的緣故。丙泊酚不會 引起心律失常。丙泊酚對心血管系統的抑制作用與患者的年齡及注射速度有關。 年齡越大、注射速度越快,抑制作用越明顯。
      1.3.3丙泊酚對呼吸系統的影響
      注射丙泊酚后可引起輕微地呼吸抑制,呼吸變慢、變淺,可有一過性呼吸 暫停,一般不需要處理,持續時間很短便恢復正常的呼吸。丙泊酚麻醉后患者 易于耐受氣管內插管的刺激。此藥對喉反射有一定的抑制作用,喉痙攣很少見。 1.3.4丙泊酚對腎上腺皮質功能的影響
      體外試驗說明丙泊酚可抑制促腎上腺皮質激素興奮性皮質醇的產生。
      1.3.5其它
      丙泊酚對肝腎功能、凝血機制無影響,可引起血糖輕度升高、眼壓降低, 故很適合眼科手術麻醉⑷習。
      1.4丙泊酚的臨床應用
      丙泊酚具有麻醉誘導起效快、蘇醒迅速啟功能恢復完善,術后惡心嘔吐發 生率低等優點,丙泊酚能抑制咽喉反射,有利于氣管插管,很少發生喉痙攣。 廣泛應用于各種全麻的誘導及維持,以及日間門診手術、無痛腔鏡、無痛人流 等日間手術、重癥加強護理病房(intensive care unit, ICU)鎮靜、硬膜外麻醉輔 助性鎮靜等[6-11]o丙泊酚常復合芬太尼類鎮痛藥實施全身麻醉的誘導和維持,用 于鎮痛及抑制應激反應;復合其它鎮靜催眠藥可增強丙泊酚的鎮靜作用。例如 麻醉誘導時復合咪達啤侖2mg或依托咪酯10mg,可增強鎮靜催眠效果[12'19],且 咪達畔侖可產生順時性遺忘,減少術中知曉的發生。
      丙泊酚用法用量:麻醉給藥:2.0?2.5mg/kg;麻醉維持:通常4~12mg/ (kg-h)的速率范圍能保持令人滿意的麻醉;ICU鎮靜:通常0.3?0.4mg/ (kg-h);人工流產手術:術前以2.0mg/kg劑量實行麻醉誘導,術中若因疼痛 病人有肢體動時,以0,5mg/kg劑量追加;小兒用量:年齡超過8歲的患兒, 麻醉誘導需要約2.5mg/kg;低于該年齡所需藥量可能更大。
      2.靜脈靶控輸注的臨床應用
      靶控輸注(target-controlled infusion, TCI)是一種靜脈輸注系統,以藥代動 力學和藥效動力學為基礎,與計算機相結合,以藥物的血漿濃度為靶控目標的 輸注方法。從麻醉誘導、維持到麻醉結束,均由計算機根扼;患者的具體情況計 算出個體給約方案。這樣連續性地給藥,不僅減少丙泊酚的用量、保證藥代動 力學的準確性,同時避免了因單劑量誘導用藥后未能及時增加麻醉深度而引起 的術中知曉【2叫因此TCI系統使得靜脈麻醉變得更科學、簡便、用藥個體化。鑒 于靶控輸注的給藥模式,起效時間和消退時間均很短的藥物最適合用于靶控輸 注,目前異丙酚聯合瑞芬太尼靶控輸注用于麻醉誘導和維持是一種理想的靜脈 麻醉方法,已被臨床廣泛應用0-24】。
      根據不同的手術及患者情況,可采用血漿靶控輸注或效應室靶控輸注,可 采用開放環路或閉合壞路來調節靶控輸注,可以進行氣管內插管也可以放置喉 罩,可以使患者入睡也可以讓患者清醒進行自控鎮痛鎮靜,可以單一用藥也可 以復合用藥。閉環靶控輸注系統精確度高、用藥量少、蘇醒快QI,是目前比較 成熟和成功的方法之一。
      藥代動力學參數是TCI的核心。靶控輸注的模型有三種:Tackley^ Marsh、 Dyck&shafer。Glen[26]對其進彳亍了評估:Marsh模型在早期(輸注前20分鐘)和 “洗出”階段(輸注結束后20分鐘)提供最準確的預計效果。目前唯一商品化的 丙泊酚輸注系統是Astrazeneca公司的diprifusoro該系統該產品采用的是Marsh 藥代學模式SI。
      國人的藥代動力學參數與Marsh參數或許有差別[28],吳健等[29]人測得國人 丙泊酚藥代學參數中央室的表觀分布容積Vd為54.5ml/kg,清除率 CL23.9ml/(min-kg),比Marsh報道的低。李玉紅等卩®通過研究認為"diprifiisor"TCI 系統應用臨床是可行的;張馬忠等⑴啲研究認為diprifosor系統低估了實測血漿 濃度,靶控早期和改變靶濃度時超射較大,但能維持相對恒定的血漿濃度。于 布為等[用在高齡患者分布TCI中研究證明,誤差在臨床課接受范圍內,故認為 diprifusor用于臨床是可靠的。
      2.1影響TCI性能的因素
      由于TCI的準確性受所選用的藥代學模型及參數的影響較大,即使應用群體 藥代學模型,誤差也不可避免,使用靶控輸注的人群和藥代學研究人群的差異 是誤差的主要來源。有研究表明影響因素主要來源于藥代動力學的個體差異, 如患者的生理、病理情況、系統疾病、遺傳因素、麻醉麻醉期間與其他藥物的 相互作用及血流動力學發生變化,以及基因多態性都可能導致運作誤差。臨床 中發現麻醉方法、藥物靶濃度相同,但麻醉效果往往不同,甚至引起不同的血 流動力學變化。Shang等國】報道體重影響藥代動力學參數,Vuyk等[珂研究發現性 別、體重對藥代學參數有影響。李玉紅等[旳認為體重、年齡對藥代學參數有影 響。鄭宏等[殉研究發現體重、年齡、性別均對藥代學參數有影響。此外,血液 稀釋使藥物作用時間縮短〔切。動物實驗表明,急性失血性休克時,藥代學參數 也發生改變[闔;藥物的聯合使用可出現協同作用⑷⑷]。例如,術麗給予咪達哩 侖2mg,將減少丙泊酚的用量17%凹,有人認為,這種協同作用不是藥代動力學 的的相互影響,而是GABA受體的相互作用⑴〕。此外,復合不同的麻醉方式、疾 病狀態、不同給藥方式、給藥速率、不同人種均對丙泊酚藥代動力學有影響[弘呵。 總之,TCI系統只有將患者的年齡、體重、性別、心輸出量、甚至藥物基因學與 藥代學模型相結合,才能更好地預測個體化給藥劑量。
      3.喉罩結合靶控技術在臨床麻醉中的應用
      喉罩通氣道,簡稱喉罩(laryngeal mask airway, LMA)是介于氣管內插管 和面罩之間的通氣工具。主要由套囊、喉罩插管、指示球囊、充氣管、機器端 接頭和充氣閥組成。喉罩主要分為標準型(LMA)、插管喉罩(intubating LMA)、加強型(reinforced LMA)>充氣型(PLMA)等不同種類。臨床中其 操作簡捷,可迅速建立臨時人工氣道,有效救助上呼吸道梗阻,實施氧合,被 多數麻醉醫師所接受。目前喉罩結合靶控技術在臨床麻醉中廣泛使用,適合各 種手術麻醉如乳腺外科、腹腔鏡手術、肝膽外科、婦科手術、下肢手術等等。 由于氣管內插管可引起機體強烈的應激反應,表現為交感神經興奮、兒茶酚胺 分泌增多、血流動力學反應加劇〔刃,皮質醇濃度隨之增高[羽。與之相比,喉罩 對喉部刺激小,術后較小發生咽喉痛;呼吸道機械性梗阻少,病人更易于接受; 插入和拔出心血管系統反應較小,無需喉鏡及肌松劑便可置入,操作簡單、易 學、初學者經數次訓練便可掌握;新型喉罩更可使操作人員在患者自然體位, 無需任何輔助手段,即可快速將喉罩置入喉部。此外,由于操作者面部距離患 者口腔較遠,尤其是面對傳染性疾病的患者,同時避免了醫患交叉感染的機會 ⑴】。喉罩通氣與氣管內插管比較,麻醉誘導及維持過程丙泊酚用藥量明顯減少, 麻醉復蘇時間明顯加快。其原因包括喉罩操作簡便,刺激性小,縮短時程,丙 泊酚用藥量降低,血漿內藥物消除時間縮短,自主呼吸恢復快。本研究通過計 算丙泊酚EC50,更精確的提供臨床給藥方案,提高喉罩全麻結合靶控輸注技術
      的安全性及有效性。
      喉罩規格如下:1.0#適合5kg以下,1.5#適合5-10kg, 2.0#適合10-20kg, 2.5# 適合 20-30kg, 3.0#適合 30-50kg, 4.0#適合 50-70kg, 5.0#適合 70-100kgo
      值得注意的是,由于喉罩置于聲門上,未插入氣管內,因此不能完全密閉 氣管。因此,使用喉罩應注意以下禁忌:咽喉局部病變如腫瘤、膿腫、水腫、 血腫、飽胃伴有返流誤吸危險性患者、呼吸道大出血患者、喉罩對位不嚴密患 者、氣管受壓、氣管軟化及聲門下梗阻使肺通氣不良患者、呼吸道分泌物過多 患者、手術俯臥位患者禁用喉罩;下胃管者、術中頭頸部轉動、手術時間過長 超過2小時者慎用患喉罩。
      4.結語
      綜上所述,丙泊酚作為一種理想的全身麻醉藥,與靶控輸注技術相結合為 臨床麻醉帶來了更加科學、簡便、個體化的給藥途徑。喉罩操作簡單,不需要 喉鏡和肌松,不接觸喉頭和聲門,對機體性刺激性小,避免了氣管插管引起的 并發癥,并避免了醫患交叉感染的機會。本研究所得到的數據可以作為臨床用 藥的參考,由于國人的藥代動力學參數有差異,而且本觀察所選取的對象是一 般情況良好、無系統疾病的成年人,排除了一般情況差、小兒、老年人。因此 文獻報道的誤差在所難免。如何完善合理用藥,適合更多臨床研究對彖,有待 進一步探討。
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