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      全憑靜脈麻醉與吸入麻醉對甲狀腺手術的 比較研究

      發布時間:2023-03-30 15:06
      目錄
      摘要 I
      Abstract   Ill
      前 言 1
      第一章資料與方法
      1.1 一般資料   2
      1.2麻醉方法 2
      1.3監測和觀察 3
      1.4統計學處理   3
      第二章結果 4
      第三章討論     15
      第四章結論 13
      致謝… 20
      參考文獻 21
      綜述 24
      參考文獻 37
      前言
      喉返神經損傷是甲狀腺手術中最嚴重的并發癥之一,出現單側的喉返神經損傷以 后它的臨床表現是聲帶活動障礙、聲音嘶啞或者是失聲3),如果出現雙側的喉返神經 損傷,患者會有呼吸困難,甚至窒息的危險。喉返神經損傷是由于手術中術者操作的 牽拉、結扎或者是切斷造成的神經束的中斷。所以,防止喉返神經損傷的發生是甲狀 腺手術中操作最關鍵的課題之一。為了避免發生喉返神經損傷,有些手術采取局部麻 醉或者是頸叢麻醉,局麻或者是頸叢麻醉是在手術中患者一直處于清醒狀態,手術者 與患者不斷的交談,這樣就能夠及時了解患者的發聲情況,但是患者始終處于清醒狀 態有可能會岀現精神緊張,尤其是發生心率、血壓、呼吸的異常,這種麻醉方法對于 手術時間長的患者來說,更是無法配合。喉返神經監測儀是一種對喉肌電活動進行時 時監測的一種儀器,是指在手術過程中通過電的刺激來刺激患者的運動神經,當神經 受到電流刺激時,所支配的肌肉因電流刺激而產生的動作電位,術者通過監護儀屏幕 可以看到肌電圖的波形和聽到“嘟、嘟”的報警聲音,就可以認定喉返神經從這里通 過。喉返神經監測的使用能夠提升手術中的安全系數,能夠對喉返神經進行快速的定 位,同時對于腫物包裹喉返神經的患者,可以幫助判斷他的神經功能是否良好,盡可 能的減少術后并發癥的發生,但是該項監測需要神經電生理反射的完整性⑶。在全身麻 醉狀態下,肌松藥對于神經電生理的影響很大,常規麻醉中使用肌松藥可能使這項監 測無法獲得滿意的肌電信號。本次研究通過術中在不使用肌松藥的情況下比較研究全 憑靜脈麻醉與吸入麻醉對于該手術患者更安全的研究。
      第一章資料與方法
      1.1 一般資料
      1.1.1病例選擇
      經本院倫理委員會批準,選擇2010年5月至2010年12月在我院行擇期甲狀腺手 術治療病人80例,ASA分級(美國麻醉醫師協會病人體格狀況分級)I?II級,心功 能I?II級,其中男性25例,女性55例,年齡23?65歲,體重42?85 kg,體重指 數20~25kg/m2 o所有患者術前均無甲狀腺功能亢進、嚴重高血壓、心肝腎功能不全、 內分泌系統及神經系統疾病。隨機分成二組進行試驗,每組40人,全憑靜脈組(A組)、 吸入麻醉組(B組)。
      1-1- 2藥品與儀器
      鹽酸右美托咪定注射液:江蘇恒瑞制藥股份有限公司
      枸椽酸舒芬太尼注射液:宜昌人福藥業有限責任公司
      咪達卩坐侖注射液(力月西):江蘇恩華藥業股份有限公司
      丙泊酚注射液(得普利麻):英國阿斯利康制藥公司
      七氟烷(喜保福寧):雅培制藥有限公司(瑞士)
      cor放射免疫檢測試劑盒:北京北方生物研究所
      麻醉機:Drager Julian德國
      多功能監護儀:Solar 80001 美國
      腦電雙頻指數:AspectA-2000XP型美國
      TCI輸注泵:GRASEBY3500英國
      1 • 2麻醉方法
      所有手術患者術前均禁食12小時,禁飲4小時。進入手術室后常規開放外周靜脈 通路,局麻下行繞動脈穿刺,所有患者肌注長托寧(penehyclidine) lmgo A組麻醉誘 導:采用DiprifusorTCI系統給藥,輸入病人年齡、體重,丙泊酚TCI血漿靶濃度是4 P g /kg> 咪達呼侖(midazolam) 0. 02?0?05mg/kg、舒芬太尼(sufentanil) 0. 4? 0. 6u g /kg>維庫漠鞍(vecuronium) 0. 05mg/kg,快速靜脈誘導。藥物充分作用后插 入NIM氣管導管,該氣管導管前端有二個金屬的電極,使兩側電極與聲帶接觸。插管 后簡單固定氣管導管,連接麻醉機。改變患者體位,使患者體位是平臥頭后仰體位。
      然后用纖維喉鏡觀察電極的位置是否合適。確定電極的位置是在聲帶處,固定氣管導 管,將刺激電極的正負極和參考電極插入患者的前胸皮下處固定。術中根據患者的血 流動力學情況來調整丙泊酚血漿靶濃度。B組麻醉誘導:咪達哇侖(midazolam) 0. 02? 0. 05mg/kg> 舒芬太尼(sufentanil) 0. 4?0. 6ug/kg、丙泊酚(propofol) 1. 5?2. 0 mg/kg、維庫漠鞍(vecuronium) 0. 05mg/kg,快速靜脈誘導。藥物充分作用后插入NIM 氣管導管,使兩側電極與聲帶接觸。檢查方法同A組相同。術中根據患者的血流動力 學情況來調整七氟醯的吸入濃度。A組在縫皮時停止泵入丙泊酚,B組在縫皮時停止吸 入七氟醞。兩組患者手術過程中均不追加肌松藥,都不使用任何止吐藥。兩組患者的 通氣參數設定為潮氣量(VT) =8?10ml/kg、呼吸頻率(f) =12?15次/min、吸入氧濃 度(Fi02)習00%、吸呼比(I: E) =1: 2、呼氣末正壓通氣(PEEP)為0、維持呼吸末 二氧化碳分壓(PetC02)為35?45mmHg。手術結束,待患者自主呼吸、意識、肌力完全 恢復,清醒以后拔管。拔管指征為呼喚睜眼、保護性吞咽、嗆咳反射恢復、自主呼吸 頻率12?30次/min、潮氣量>5ml/kg、呼氣末二氧化碳分壓35?45mmHg、吸入空氣5 分鐘后Sp02>92%以上。
      1.3監測和觀察
      患者進入手術室后常規監測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心電圖(ECG)、心率 (HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)、呼氣末二氧化碳分壓(PEC02),術中持續監測腦電 雙頻指數(BIS)o插管期觀察二組病人誘導前(T1)、誘導時(T2)、插管時(T3)、插 管后lmin (T4),術中期觀察切皮時(T5)、切皮后5min (T6)、切皮后30min (T7), 拔管期觀察二組患者自主呼吸恢復時(T8)、拔管時即刻(T9)、拔管后5min (T10), 10個時段的SBP、DBP、HR、血糖、皮質醇以及蘇醒期有無躁動及意識恢復情況。
      1 ■ 4統計學處理
      統計學處理采用SPSS13. 0統計軟件分析處理,計量資料采用均數土標準差(x土s) 表示,組內數據比較采用重復測量法差分析,組間數據比較釆用配對t檢驗,p<0. 05 認為差異有統計學意義。
      第二章結果
      2.1 一般情況
      二組患者在性別、年齡、體重、手術時間等方面差異無統計學意義(P>0- 05) o
      表1 二組患者一般情況(x±s n=40)
      組別 性別(男/女) 年齡(歲) 體重(kg) 手術時間(min)
      A 12/25 48.4±11.0 67.9±10. 3 160. 5 + 25. 5
      B 13/30 47. 2±12.1 67. 2±9. 5 157.3 + 29.1
       
      2. 2血流動力學情況
      二組患者在誘導后血壓、心率都有所下降,在氣管插管時B組應激反應較明顯, 血流動力學明顯比A組大。兩組患者在誘導前(Tl) SBP、DBP、HR比較差異無統計學 意義(P>0. 05)o誘導后(T2)兩組患者SBP、DBP、HR都有所下降,與T1比較有統 計學意義(PV0.05)。但組間比較差異無統計學意義(P>0. 05)o在氣管插管時(T4) 的刺激下,B組SBP、DBP、HR明顯升高,與T1比較有統計學意義(PV0.05)。在加深 麻醉后,血壓、心率有所下降。而A組術中SBP、DBP、HR比較平穩,基本可以恢復到 T1的水平(P>0.05), A組與B組比較差異有統計學意義(PV0.05)。在手術結束麻 醉蘇醒拔管時(T8), B組SBP、DBP、HR均有明顯的上升,與T1比較差異有統計學意 義(PV0.05), A組血壓與T1比較沒有太大變化(PV0.05), SBP、DBP、HR兩組組間 比較差異有統計學意義(PV0.05)。
      表2 二組患者插管期血壓的變化(x土s, n=40)
      項目 組別 Tl T2 T3 T4
      SBP A 135.6±12.4 112.2 ±15.9* 116. 7±11.1* 119. 2±16. 5*
      mmHg B 136. 5±11. 07 122. 9±19. 5* 136. 3±14.1 150. 5±12. 5*#
      DBP A 74. 4土&2 65. 5±12. 4* 68. 4 土 13. 7* 73. 53 + 15. 2
      mmHg B 73. 5±12.1 67.7 ±13. 1* 75.8±12. 8 80. 2 ±13. 2*#
      注:與同組T1比較,*PV0. 05; #與人組比較P<0. 05
       
      表3 二組患者插管期心率的變化(x土s, n=40)
      項目 組別 T1 T2 T3 T4
      HR A 65. 6 + 8. 5 6&0土&5* 69. 6±11. 3* 71. 1±18. 7
      次/分 B 80.8±13. 6 68. 8 ±9. 2* 81.4 + 6.5 88. 9±5, 5*#
      注: 與同組T1比較,*P<0.05; #與人組比較P<0. 05
      表4 二組患者手術中血壓的變化(x土s, n=40)
      項目 組別 T5 T6 T7
      SBP A 136. 6±12.8 135.9±15. 1 132. 9±12. 1
      mmHg B 144. 7±18.2 139.2±16.2 135. 2±14. 2
      DBP A 75.9±10.0 74. 3±11.5 74. 0±10. 2
      mmHg B 75.9±10. 5 71.8±15.2 72.8±12.4
      表5 二組患者手術中心率的變化(x土s, n=40)
      項目 組別 T5 T6 T7
      HR A 73. 3±13.5 71.5±15.2 70. 5±12. 2
      次/分 B 84.8±16. 5# 8,2.4±13.9 73. 5±14. 8
      注:#與人組比較P<0. 05
       
      表6 二組患者拔管期血壓的變化(x土s , n=40)
      項目 組別 T8 T9 T10
      SBP A 140. 3±12.1 140.6±16. 3 132. 5±15. 2
      mmHg B 143. 3±13. 6 148. 8±13. 2*# 136. 6±15. 8 '
      DBP A 72.8±12. 6 79. 5±16. 4 74. 7±12.2
      mmHg B 76.1±13.14 83. 2±12. 3*# '76.3±11.2
      注: 與同組T1比較,*P<0.05; #與A組比較P<0. 05
       
       
      表7 二組患者拔管期心率的變化(x±s , n=40)
      項目 組別 T8 T9 T10
      HR A 78.2±12.3 79.5±16.5 82. 3±11.3
      次/分 B 77. 2±14. 3 93. 7±15. 2*# 85.6±13. 6
      注:與同組T1比較,*PV0.05; #與人組比較P<0. 05
      圖1二組患者插管期SBP的變化
       
       
      圖2二組患者插管期心率的變化
       
      圖3二組患者手術中SBP的變化
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      圖4二組患者手術中心率的變化
       
       
      OOOOOOOOO
      987654321
      T5 T6 T7
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      圖5二組患者拔管期SBP的變化
      5550454035302520
      1 1 1 1 1 1 1 1 (8工冒 “□<)
      圖6二組患者拔管期心率的變化
      “劉舟)<勺
      00000000000
      0987654321
       
      T8
      T9
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      2.3腦電雙頻指數變化
      誘導前(T1)兩組BIS差異無統計學「意義,誘導后(T2)、插管后lmin (T3)至 手術結束,BIS均有顯著下降(P<0. 05)有統計學意義。兩組BIS插管后lmin及恢復 自主呼吸(T7) A組顯著低于B組(PV0.05)。
      表8 二組患者腦電雙頻指數的變化(x土s, n=40)
      項目 組別 T1 T2 T3 T4 T5
      BIS A 92.9±2.5 41.3±7.8 38. 7 ±5. 8神 36.1±5.8* 35. 8±4.4
      B 92. 4±2.2 48.8±10. 3 4& 1±1 40.1±11.7* 34. 9±4, 5
      注:與同組T1比較,*P<0.05; #與人組比較P<0. 05
       
       
      表9 二組患者腦電雙頻指數的變化(x土s, n=40)
      項目 組別 T6 T7 T8 T9 T10
      BIS A 34.2±4.3 37. 2±4. 4 50.2±9.93*# 80. 1±5.4 91.0±2.3
      B 40. 0±3. 5 39. 2±4.2 6& 1±3. 3* 80. 2±3. 4 92. 0±2. 4
      注:與同組T1比較,*PV0.05; #與人組比較P<0. 05
       
      2.4血漿皮質醇濃度及血糖的變化
      組間比較:B組T5時刻Cor、BG均大于A組,差異有統計學意義(PV0.05);組內 比較:B組T5時刻Cor、BG大于組內其他時刻,差異有統計學意義(PV0.05); B組丁5 時刻Cor大于T0-T4時刻的其他各點,差異有統計學意義(PV0.05); B組T9、T10時 間點Cor大于A組,T9時間點BG大于A組,差異有統計學意義(PV0.05);組內比較: B組T9、T10時間點及A組T9時間點Cor較高,B組T9時間點BG濃度較高,差異有統 計學意義(PV0. 05)。
       
      表10 二組患者皮質醇及血糖的變化(x±s , n=40)
      項目 組別 TO T1 T2 T3 T4 T5
      Cor A 201. 3±32.8 200.9+30.8 202.9 + 33.7 205. l±37.0 208.8±37. 1 211. l±30. 0*
      mg/L B 201.0±30. 1 205. 2 + 31. 0 205.5 + 31.3 209.6 + 35.65 213.3±36.4 218.4 + 34.8* #
      BG A 4.6±0.5 4.6 + 0.53 4. 7 + 0.5 4. 7±0. 63 4.7±0.6 4.9±0.5
      mmol/L B 4. 5 + 0.5 4. 6 + 0.5 4. 7 + 0.5 4. 8 + 0.5 5. 0 土 0.5 5.7 + 0. 6*#
       
      注:與同組T1比較,*PV0. 05; #與人組比較P<0.05
      表11 二組患者皮質醇及血糖的變化(x±s , n=40)
      項目 組別 I T6 T7 T8 T9 T10
      Cor A 229.8±33.0 230.7 + 32.0 231.5±30.1 263.0 + 31.6# 241.2 + 30.8
      mg/L B 226.8±37.0 228.8 + 36.9 236.2 + 37. 1 283.4±46. 3*# 265.8±46. 3*#
      BG A 5.8 + 0.6 5. 9 + 0. 6 6. l±0. 6 6. 2±0?6 6.3±0.6
      mmol/L B 6. 1 + 0.5 6. 2 + 0.6 6. 3 + 0. 6 6. 7±0. 6*# 6.8 + 0. 5
       
      注:與同組T1比較,*PV0.05; #與人組比較P<0. 05
       
       
       
      圖7二組患者手術中BIS的變化
      -K-B 組
      圖8二組患者手術中BIS的變化
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      圖9二組患者皮質醇濃度的變化
      (<営“創<) 1
      圖10二組患者皮質醇濃度的變化
      (<営 “□<)掘嫖
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      圖11二組患者血糖濃度的變化
       
       
       
       
       
       
       
       
       
      圖12二組患者血糖濃度的變化
       
       
       
      2.5兩組患者誘導時間、蘇醒時間及拔管時間
      誘導時間、蘇醒時間及拔管的時間A組比B組沒有明顯差異。
      表12 二組患者術后恢復情況(x±s , n=40 )
      組別 誘導時間
      (S) 呼之睜眼時間
      (min) 拔管時間
      (mim) 術后躁動
      (例) 術后嗜睡
      (例) P0NV
      A 188. 7 + 24. 3 14. 1土&2 15.5±7.4 2 3 5% -
      B 170.2 土 18. 9 12. 3 ±9. 3 10.2 土&6 4 0 3%
       
      第三章討論
      從生理角度來說,手術創傷的刺激在持續不斷的刺激機體,刺激強度在不斷的改 變中,機體對于創傷的應激反應的接受程度也在不斷改變,在發生創傷后交感神經- 腎上腺髓質首先發生反應巴 機體所分泌的兒茶酚胺會增加、心率會加快、血壓會升 高,這樣就使血流重新分配,使下丘腦-垂體軸等分泌軸激活,這就是機體對創傷刺 激的應激反應中最慢和最長的反應。心率、血壓這兩項指標是應激反應中敏感的指標。 應激或應激反應主要是由于麻醉或者是手術創傷所引起,從而產生了生理病理的變化 過程,其中包括神經、內分泌、代謝及免疫功能的一些變化,對患者能否安全的度過 手術以及患者術后的治療、愈后都有著重要的影響。適度的應激反應可以使機體對刺 激的適應能力有所提高,對內環境的穩定能起到一定的作用,但是過度的應激反應會 對機體造成嚴重的危害,從而影響機體的循環、內分泌及免疫等系統,導致一系列嚴 重并發癥的產生[円。交感神經的活化、兒茶酚胺的分泌都會激活心血管系統;而皮 質醇和腎上腺素也可以引起糖原異生和高糖血癥,血管加壓素的減少,尿量的增加, 這些反應都能引起機體增加消耗,持續的糖原異生和蛋白降解、高糖血癥、'負氮平衡, 最終都會導致心肌高代謝和心肌對氧需的明顯增加;蛋白質分解代謝的增加可以使傷 口延期愈合,而且可以使病人的體重下降和身體疲憊&役心肌的過渡代謝,心臟對 氧的需求會有所增加,這樣會發生圍手術期心臟意外。這些應激的變化是從手術中一 直到手術后一直持續的,會在手術后達到頂點,這樣就對心臟、凝血功能和免疫系統 都能產生較大的影響。因此應選擇合適的麻醉方法與麻醉藥物是至關重要的,麻醉醫 生應盡可能的減少應激的產生、減輕應激反應的危害。從研究中可以看岀,這兩種麻 醉方法對血流動力學的影響有差異性統計學意義。我們一般是通過激素水平的測定來 判斷圍術期患者對創傷應激所反映出來的大小,尤其是皮質醇最為明顯,它是創傷應 激反應中唯一的抑制性反饋調節因子巴 是反映應激反應的一個較為靈敏的指標,對 圍術期人體的正常反應起到了至關重要的作用。皮質醇是腎上腺皮質束狀帶分泌的主 要糖皮質激素叫受下丘腦-垂體-腎上腺軸調節叫當機體受到創害性刺激的時侯, 血中皮質醇濃度會迅速的升高;同時創傷的刺激也一定程度的激活了腎上腺素受體 腎上腺素受體會促進糖原分解,使血糖升高;而血漿中的腎上腺素、皮質醇以及血糖 的濃度也都會持續升高,高血糖、高皮質醇血癥、胰島素抵抗形成了應激狀態下代謝 改變的重要標志何。所以,皮質醇和血糖的升高,既能體現岀機體對創傷刺激的一種 正常反應,又是一種可以衡量人體應激反應大小的一■種指標。本研究通過測定皮質醇 與血糖的濃度來判斷兩種麻醉方式對患者應激反應的影響,尋找能使患者更平穩的度 過麻醉與手術的最佳麻醉方法。本研究中B組對皮質醇和血糖的抑制作用較小,在 T5、T9時刻皮質醇與血糖濃度大于A組(PV0.05), T10時刻兩者濃度大于A組(P <0. 05), A組相同時間點比較差異無統計學意義(P>0.05),同一組內來看,B組皮 質醇與血糖濃度的變化幅度更大,說明A組能抑制皮質醇與血糖濃度的升高。
      BIS作為一種麻醉監測技術已經在臨床麻醉方面受到了多方的關注和研究。是目前 以腦電來判斷鎮靜水平和監測麻醉深度的較為準確的一種方法⑴。臨床研究證實 BIS與主要作用于大腦皮質的藥物有咪哇安定、硫噴妥鈉、丙泊酚、依托咪酯和揮發性 麻醉藥異氟醸、七氟醯等之間存在相關性血,BIS可以評價上述這些藥物的意識水平和 麻醉的深度其中,BIS和丙泊酚的相關性是最好的,而與嗎啡類鎮痛藥及氧化亞 氮無相關性⑴"。
      由于BIS與很多全麻藥物的相關性較好,所以BIS監測對術中指導麻醉藥物的用 量可以保持適當的麻醉深度是非常有用的何。研究表明,根據BIS調節靜脈藥物和揮. 發性藥物的用量,可以減少20%-38%的麻醉藥網,明顯降低了術后惡心、嘔吐的發生呦。 3.1丙泊酚對機體血流動力學的影響
      丙泊酚對心血管有一定的抑制作用,其中主要表現為:心肌的收縮力下降,外周 血管阻力的下降,血壓下降,心室的輸出量下降⑷。它的機制是:1、丙泊酚抑制了包 膜L-型鈣離子的通道,從而阻止了鈣的內流兇,使細胞內的鈣的濃度下降,抑制了心 肌興奮,引起血管擴張和收縮力的下降測。魏敏杰阿等指出,丙泊酚可以較為明顯的 降低NE和5-HT誘導細胞內鈣的升高;丙泊酚也有抑制IP3生物合成的重要作用,從 而證明了丙泊酚具有舒張血管平滑肌的作用;也有抑制IP3介導的細胞內鈣的釋放的 作用。2、血管內皮細胞可以釋放NO,而NO是血管擴張劑,這可能是血管擴張和低血 壓的原因之一說。研究發現,高劑量(60mg, kgT, h-1)和低劑量(30mg, kg-1, hT ) 的丙泊酚都可以使血漿NO、PGI2升高河,從而使ET和TXA2下降,這樣就導致NO與ET 的平衡發生了改變,可以使心肌的收縮力有所下降、心輸出量的明顯減少以及對外周 阻力的明顯減少,這樣就導致了血壓的下降、心率減慢。3、丙泊酚對心肌B受體的抑 制。丙泊酚可以使B腎上腺素的反應降低,使心功能下降。研究表明不同劑量的丙泊 酚都能使心肌B受體的密度降低何。當丙泊酚在5mg . kg-1時,B受體不會發生變化, 但是當丙泊酚的劑量增加的到12mg . kg-1時,3受體就會下降,這就說明心肌B受體 的結合力發生了變化。4、丙泊酚可以使壓力感受器發生變化,使交感神經受到抑制, 迷走神經相對亢進的狀態購。5、丙泊酚對M受體的親和力增加,所以可以使NO的釋 放增加,引起負性變時負性傳導和負性肌力的作用岡。
      3.2丙泊酚靶控輸注的應用
      全身麻醉可以明顯的抑制自主神經刺激所導致的機體應激,同時全身麻醉又可以 有效的控制心理應激,這些都是能夠明顯的減輕手術對患者帶來的傷害。現在有很多 研究人員在不斷改進麻醉方法,如用TCI來實施麻醉的誘導和手術中麻醉的維持,TCI 這種麻醉方式對抑制患者的應激反應有較好效果,因為靶控輸注可以較明顯的抑制應 激,維持體內的血流動力學更加穩定,使誘導更加平穩,蘇醒更快阿•
      靶控輸注的原理是以藥動學和藥效學作為基礎,以血漿和效應室的藥物濃度為基 準^,利用計算機來控制給藥速度和給藥濃度的輸注設備,靶控輸注也可以提前達到 預先設定好的需要給藥的藥物濃度,而根據臨床中的需要隨時進行調整給藥的一種.技 術昭。靶控輸注的應用可以使靜脈麻醉的控制更加準確,也改進了靜骯麻醉的給藥方 式。把控輸注丙泊酚誘導迅速,而且會很快達到血漿維持濃度。丙泊酚的效應室濃度 大約會在4min后達到要求濃度,2ug/ml為睡眠狀態的效應室濃度,0. 5~1. 5ug/ml為
      f
      鎮靜時效應室濃度阿。它的濃度為初始血液濃度的40%左右。如果持續輸注,則效應室 濃度與血漿濃度就會更加接近。B組插管時的SBP、DBP; HR都有明顯的上升,說明吸 入七氟讎維持麻醉不是很穩定,容易發生心血管的不良反應。A組在插管時SBP、DBP、 HR沒有明顯的變化,而且在靶控輸注期間血流動力學SBP、DBP、HR保持都很平穩,當 患者意識消失后BP和HR都有所降低,但是仍在正常范圍內,說明丙泊酚靶控輸注使 血流動力學仍然能保持著平穩的狀態昭。所以能夠達到較為理想的麻醉深度,能有效 地抑制氣管插管所引起的應激反應昭。丙泊酚具有抑制心肌和血管平滑肌的作用,但 是對心血管的影響與丙泊酚注入的劑量有一定的關系,持續靶控輸注這種方法可以使 血藥濃度的波動降到最小,能夠更好的控制交感-腎上腺的反應,這樣可以使心率、血 壓的波動更小。與七氟醸相比,靶控輸注可以更好的控制應激反應,能維持較穩定的 血流動力學,是一種較為理想的麻醉方法。另有結果表明,丙泊酚對麻醉深度和血流 動力學的抑制程度跟BIS有一定的相關性,國內外的研究表明BIS與中樞神經系統的 鎮靜水平有關,而且能夠精確地預測出鎮靜和蘇醒的時間。從BIS檢測來看,兩組患 者的BIS在誘導后B組明顯下降,A組靶控濃度維持在4. Oug/ml時,測得BIS基本保 持在40-60之間,B組插管后的BIS值比A組低,這是因為在快速大量吸入七氟醞對腦 電有較為明顯的抑制作用,而A組從誘導到維持對腦電的影響較小。
      研究發現,揮發性麻醉藥可以較明顯的擴張腦血管,引起顱內壓升高,丙泊酚與 揮發性麻醉藥物正好相反,可以較好的收縮腦血管,使腦血流降低,從而降低了腦氧 代謝率,而且不能增加腎上腺素性心律失常,丙泊酚是一種可以代替揮發性麻醉藥的 方法之一昭。而且在本研究中,A組的術后惡心、嘔吐的發生率低于B組,這是跟丙泊 酚麻醉可以減少術后惡心嘔吐的發生率有關⑸。
      第四章結論
      隨著科學技術的進步,臨床經驗的不斷積累,神經監測甲狀腺手術的比例會越來 越大,神經監測甲狀腺手術的麻醉除了要達到一定的麻醉深度,.這樣可以保證手術中 患者血流動力學的穩定,術后需快速蘇醒,對肌松藥的要求相對較低,丙泊酚是一種 分布較快,消除半衰期較短的一種靜脈麻醉藥,因此它的起效快,藥物作用消退也較 快。但是,一些起效快的麻醉藥物,往往不良反應發生也較快,如低血壓、心動過緩, 呼吸抑制等不良反應。與該實驗結果相同,TCI需要輸入病人的年齡、體重以及目標靶 濃度,這樣做到了給藥科學化,減少了丙泊酚的用量,使患者術中的血流動力能夠維 持在一個較為平穩的狀態,對術后蘇醒恢復質量較好。
      維持較為理想的麻醉狀態,減輕手術創傷等各種原因對患者造成的過度傷害是麻 醉醫生最為關心的話題。研究結果表明,與七氟醯麻醉比較,靶控輸注(TCI)丙泊酚 全憑靜脈麻醉的誘導、維持和術中麻醉深度的控制更容易操作。丙泊酚靶控輸注可以 抑制應激反應,維持血流動力學的穩定,而且患者恢復質量高,術后惡心、嘔吐的發 生率較低,使麻醉更為穩定,蘇醒更快。同時全憑靜脈麻醉對吸入麻醉而言,更能減 少手術室中的環境污染,具有更為安全有效的優點。
      致謝
      本論文完成之際,謹向導師李龍云副教授致以誠摯的謝意。感謝導師三年來在 思想、學習、工作、生活各方面給予我深切的關懷和無私的幫助。在導師的悉心指 導下,我在三年的研究生活中打下了扎實的學習、工作基礎。導師嚴謹的治學態度、 精湛的實驗技術、一絲不茍的學術作風將是我一生學習的榜樣。感謝吉林大學中日 聯誼醫院麻醉科各位老師的支持與幫助,感謝延邊大學醫學部研究生處的支持。
      同時要感謝參加我畢業論文答辯的各位專家、教授,謝謝你們在百忙之中聽取 我的論文匯報,并給我提出了寶貴的意見。
      最后,我要感謝我的父母及朋友,感謝他們一直給我的幫助與鼓勵讓我順利完 成本研究。
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      綜述
      丙泊酚靶控輸注的臨床應用
      靜脈麻醉最早開始應用與19世紀,它是把麻醉藥物經過靜脈注入以后,通過血 液循環作用到各個中樞神經系統后,所產生全身麻醉的一種麻醉方法⑷。全憑靜脈麻醉 (total intravenous anesthesia, TIVA)是指不需要使用任何的吸入麻醉藥物,完 全采用靜脈麻醉藥物或者是其他的麻醉藥物,來對患者實施的全身麻醉方法。在20世 紀60年代,全憑靜脈麻醉方法的實施和研究有了很大的進步岡。現在,全憑靜脈麻醉 已經成為麻醉中主要的麻醉方法之一,而不再是一種輔助麻醉冏。
      1、研究背景
      在20世紀70年代,研究人員對藥代動力學的研究已經達到了十分成熟的階段, 藥代動力學的標志是使任何藥物在機體內的處置過程都可以用公式的形式進行詳細的 描述。這也很大的促進了藥效學的發展,這樣可以使臨床醫生對血藥濃度和藥物效應 的關系有了更進一步的了解。為了使血漿中的藥物更加的穩定,就必須使體內的有效 血藥濃度維持的更加穩定,這樣也可以有效的減少藥物的不良反應。研究人員通過研 究藥物在體內的處置過程,所以得到了藥物自身的代謝動力學參數,這就為臨床醫生 具體用藥方法提供了科學依據,因此我們就可以用公式計算出藥物的首次劑量的藥量 是多少,用藥間隔的時間是多少和持續給藥的速度是多少,預計出經過多長的時間能 夠達到藥物穩態的血藥濃度。現如今隨著科技的不斷發展,計算機芯片也在不斷的發 展中,這樣就可以使復雜的計算簡單化。就隨之產生了能夠具體用藥的靶控輸注。
      2、全憑靜脈麻醉藥物
      2.1丙泊酚 (disoprofol, diprivan, propofol):又名異丙酚。特點:麻醉誘導起效 快、蘇醒快而且蘇醒完全,持續輸注以后沒有蓄積。這樣的藥物特性是其他靜脈麻醉 藥物無法比擬的。丙泊酚可以用作為全憑靜脈麻醉的誘導和麻醉維持。丙泊酚的藥代 學的特征是起效迅速、清除快,而且能夠快速的在體內重新分布到外周組織中。而且 注入丙泊酚以后無肌肉不自主運動、咳嗽等不良反應。
      2.2芬太尼(fentanyl):是臨床麻醉中較為常用的鎮痛藥。芬太尼的鎮痛效果是嗎啡的 75~125倍,作用時間大約是30分鐘左右。芬太尼是可以產生藥物蓄積的,但是低劑量 使用并不能較為明顯的延長患者的蘇醒時間,而且低劑量的使用還能起到術后早期鎮 痛效果。但是反復應用芬太尼后可以產生藥物依賴性和耐藥性。
      2.3舒芬太尼(sufentan訂):是芬太尼家族中的超長時鎮痛藥,而且是強效的阿片類 受體激動藥。舒芬太尼藥效達到頂峰的時間大約是6分鐘。鎮痛作用較強,鎮痛作用 是大約是芬太尼的5~10倍。
      2.4瑞芬太尼(remifentanil):瑞芬太尼是超短時的強效阿片受體激動藥。特點是: 靜脈注射后起效迅速、作用的時間短、反復靜脈使用沒有藥物蓄積作用,適合長時間 的輸注,瑞芬太尼已成為全憑靜脈麻醉藥物的首選藥物之一切。瑞芬太尼的效價和芬太 尼較為相似。
      3、 靶控輸注技術
      3.1 靶控輸注(target controlled infusion, TCI)
      TCI的主要原理是由以藥代動力學和藥效學作為在基礎的研究,以人體的血漿以及 效應室的藥物濃度為基準阿,利用計算機來控制給藥速度和給藥濃度的輸注設備,靶 控輸注也可以達到預先設定好的藥物濃度,而根據臨床的需要隨時調整給藥的一種技 術刪。它是用軟件來控制整個輸注過程的,在各個點上的藥量都是根拯藥代學來隨時 調整的,它能夠時刻變化,而不是像微量泵那樣只能保持一個持續恒定的給藥方式, 靶控輸注能更符合藥物在人體中的代謝,能保持平穩的血藥濃度,因此靶控輸注更科 學和合理呦。TCI可以分為開放環路和閉合環路兩種。開放環路沒有反饋裝置,主要是 由麻醉醫師根據需要調整和設定目標的濃度,在麻醉維持中也可根據患者的需要進行 調整。在目前臨床中較多應用的還是開放環路的TCI;閉合環路是通過一定的反饋信號 來控制微量泵輸注麻醉藥的給藥速度,可以由電子控制來自動調節麻醉深度,這種閉 合環路可以提高藥物的有效利用率,而且它可以通過反饋信號來自動調節麻醉藥物的 給藥濃度,從而實現了對麻醉的最直接控制。現在靶控輸注的優越性已經被臨床試驗 所證實,主要體現在:麻醉深度宜控制,使用方便,無空氣污染[加。靶控輸注可以達 到麻醉不同的深度狀態,臨床上可以根拯靜脈麻醉藥物不同的藥理作用、手術類型、 個體差異以及并發癥等因素來隨時設定靶濃度,現如今在臨床上已經得到了廣泛的應 用。
      3.2 TCI的給藥方式
      靶控輸注有兩種給藥方式:1、按血漿藥物的濃度來進行給藥;2、按效應室藥物 的濃度來進行給藥。效應室是麻醉藥物進入體內發揮作用的部位。而腦或者是脊髓就 是麻醉藥物的效應室,而這是一個非常小的空間,在目前的科技中還無法直接測量藥 物濃度。但是我們可以通過了解麻醉藥物作用的時間過程,就可以描述出麻醉藥物進 入體內和排出效應室的一般規律。Struys等凹發現效應室靶控輸注比血漿靶控輸注能 更精確的計算岀麻醉藥物的效應,但是易杰等呦將丙泊酚和瑞芬太尼用不同的給藥方 式進行給藥比較,認為兩種給藥方式都能使麻醉達到比較滿意的效果,只是用靶控效 應室濃度給藥的時候,麻醉誘導更快,心血管的副作用更小。
      3.3TCI在鎮靜中的應用
      3.3.1丙泊酚的自控鎮靜作用
      G訂lham等旳人將TCI技術與患者自控鎮靜技術兩者技術相結合起來,在逆行性 胰膽管照影檢查的患者中加以應用。試驗中,當用TCI技術使用輸注丙泊酚的靶控濃 度確定開始時是lug/ml時,每當患者在Is中內按壓2次以上時可以使丙泊酚輸入約 0. 2ug/ml,最大的丙泊酚把控濃度是3ug7mlo試驗表明,丙泊酚靶控濃度在1. 2?
      2.6ug/ml的時候,鎮靜效果最好。
      3.3. 2丙泊酚在ICU中的鎮靜作用
      Barr等呦等研究人員在30名內科和外科ICU患者中用靶控輸注丙泊酚進行對躁 動患者鎮靜。應用Ramsay評分法來進行評分,評分是2?5分,用來測量血漿丙泊酚 的濃度和鎮靜的評分。最后的結果是采用了三室模型的方法來進行描述。當血藥濃度 分別是0.25、0.6、1. 0和2. Oug/m 1時患者的鎮靜評分是2、3、4、5。McMurray呦等 用TCI系統在ICU患者用丙泊酚來維持鎮靜,用改良后的Ramsay鎮靜評分調整丙泊酚 靶控濃度,靶控輸注丙泊酚的同時,還用肌注嗎啡或者是靜脈注射芬太尼、阿芬太尼 作為輔助鎮靜用藥。結果顯示,TCI鎮靜可以達到理想的效果。
      3.3.3丙泊酚的TCI自控鎮痛作用
      Schraag等阿研究人員將靶控輸注瑞芬太尼與患者進行自控鎮痛這兩種技術結合 起來使用,這個實驗選用的是靶控輸注丙泊酚和瑞芬太尼麻醉方法對整形外科手術的 患者。在縫皮時,停用了丙泊酚的輸注,于此同時也將瑞芬太尼的濃度進行降低,直 到患者恢復自主呼吸后,使瑞芬太尼的濃度為患者清醒鎮痛的濃度(0.4ng/ml)。拔管 后把患者送入蘇醒室,一個TCI的手控裝置與患者相連接,患者可以通過這個裝置進 行自己控制瑞芬太尼的濃度,患者在Is之內如果連續按懂2次手控裝置,瑞芬太尼的 藥物濃度就會增加0. 2ng/ml,鎖定的時間為加in。最后結果顯示,可以達到較為滿意 的鎮痛效果。大多數的患者有輕度的鎮靜,但是沒有發生低氧血癥和窒息的風險。 3.3.4影響TCI性能的因素
      準確的藥代學動力學參數是決定系統性能的一個最主要的因素,系統誤差所產生 的主要原因是由于藥代學研究人群和TCI實施人群之間的差異⑷創。有可能是麻醉期間 的血液動力學的改變;有可能是與其他的麻醉藥物的相互作用,這些因素都有可能出 現運作誤差上的變化,還有采血的方式、部位、手術的種類、血藥濃度的測定方法、 藥代動力學分析的方法都有可能影響到藥代動力學參數。藥效學及其他的影響:藥物 效應與效應室濃度有一定的關系,tpeak是直接作用效應學模型中達到最好效應室濃度 的時間。Tpeak可以利用藥代分析建立一個藥效模型。由計算機得出的tpeak與觀察的 峰效應時間可以確認該模型是否準確叫陶。臨床上經常出現的是患者的一般狀態相同, 麻醉方法相同,而且血藥濃度也相同,但是效果差異性卻很大,這些就用藥效學、藥 代學都無法解釋的,這個問題可能與藥物基因組有一定的關系。
      4、丙泊酚的作用機制
      丙泊酚自從上個世紀80年代報道被用于全身麻醉的誘導和維持以來,由于它有優 良的藥代學和藥效學特點。隨著在臨床醫生的廣泛應用,丙泊酚的給藥方式的研究也 在逐漸的深入,由最初的間斷推注,到人工控制輸注(manually continued infusion, MCI),再到結合了藥代動力學和計算機控制技術的靶控輸注技術(target controlled infusion, TCI),這使得現在的靜脈麻醉藥物丙泊酚的應用更加合理和完 善。丙泊酚是目前常用的靜脈麻醉藥物。
      4.1丙泊酚保護作用
      4.1. 1心血管系統
      內皮細胞是一種內分泌腺,主要以舒張血管物質NO為代表,NO作用于延髓心血管 中樞、壓力感受器和外周交感神經,有拮抗兒茶酚胺的作用,可以使迷走神經張力上 升,刺激M2乙酰膽堿受體和抑制心肌B受體時阿使心率減慢,具有房室傳導的時間增 長、心肌收縮力下降負性變時變力的作用。NO又通過調節心肌興奮收縮、突出前后傳 遞、心肌線粒體呼吸等活動而影響了收縮性阿。
      在機體的一般狀態下,NO/ET這兩者之間是互相影響的,他們能保持身體內的平衡, 可以調節血管張力的恒定;還可以保持組織的灌注量和調節血壓的平穩。NO對心肌有 負性變時變力的作用,而丙泊酚可以刺激心肌細胞,所以可以產生NO, NO增多了,通 過NO/cGMP刺激M2乙酰膽堿受體,這樣可以使心率下降,從而抑制了 ET正性變是變 力作用。在創傷刺激下,ET的分泌也會增加,這樣就可以使心率和血壓升高,丙泊酚 進入人體后,可以使NO增加釋放,使外周血管擴張,這樣就降低了阻力,使丙泊酚對 心肌有抑制作用。但是也有研究表明,丙泊酚對心肌也有一定的保護作用,丙泊酚的 結構和VitE的結構很相近,有一定的抗脂質過氧化的作用呦,能夠清除體內的氧自由 基,防止鈣的增多,而且,丙泊酚的增加可以使內皮細胞產生NO,這樣可以擴張冠狀 動脈,使心肌血流增多⑷打可以降低心肌的耗氧量,對心肌有一定的保護作用。
      4.1.2中樞神經系統
      丙泊酚具有腦保護作用“役丙泊酚的結構和維生素E的結構比較相似,具有一定 的抗氧化的特性,可以清除自由基麗。GABA是抑制性神經性遞質,它的主要作用是保 持氨基酸的平衡,避免過度的興奮,丙泊酚可以增強GABA的作用如制。研究表明缺血 預處理可以產生缺血耐受現象,缺血預處理還可以減輕腦缺血損傷研究證實,在 一定限度內增加預處理的次數可以提高腦保護的作用。增加丙泊酚預處理的劑量可以 增強腦保護的作用。Bel-2是目前研究發現抗凋亡基因中最重要的因子,它的特點是可 以抑制凋亡,它的高度表達可以減少腦缺血時的神經元的凋亡,可以促進細胞生存, 對神經元有一定的保護作用。戚思華等爾證明,丙泊酚上調Bel-2的表達,從而起到 腦保護的作用。
      Caspase-3為半胱氨酸蛋白酶,它是細胞凋亡的最后效應,它還可以激活脫氧核糖 核酸,使DNA發生裂解,使細胞凋亡。缺血再灌注后Caspase-3的表達有所增加,注 射丙泊酚后,Caspase-3的表達顯著減少麗使腦組織代謝增快,消耗能量增大,需要從 血中獲得葡萄糖和氧,想要獲得葡萄糖就必須在葡萄糖轉運體(GLUT)下才能完成,丙 泊酚可以通過上調腦組織中GLUT1,從而減輕了腦缺血再灌注損傷,缺血前注射丙泊酚, 可以增加腦的灌注,從而達到抗腦缺血的目的。高濃度的丙泊酚可以降低N-甲基-D- 天門冬氨酸受體(NMDA),可以誘發引起細胞內的鈣離子升高,可以起到保護神經元的 作用,這樣可以使細胞的存活率上升,對損傷后的神經元具有保護的作用則。
      4.1. 3循環系統
      感染休克時循環系統最初的表現為頑固性低血壓,同時伴有對血管活性藥物的敏 感度的下降,這樣可以導致組織再灌注不足,嚴重時導致器官的代謝障礙,病死率極 高。研究表明,休克發生時脂質過氧化物的堆積和一氧化氮(NO)的生成是發病之一。 大量的氧自由基可以引起兒茶酚胺氧化,使血管反應性降低,而靜脈麻醉藥物丙泊酚 可以起到抗氧化的作用,丙泊酚可以與自由基直接反應,同時生成2,6-二異丙基苯樣 基團,這樣可以使自由基滅活。感染休克發生時,體內可以產生大量的NO和超氧陰離 子。研究表明,丙泊酚可以通過對丙二醛(MDA)和NO的抑制生成從而改善休克時血 管的低反應。王勇等卸表明丙泊酚對內毒素誘導引起的心肌損害可以起到保護的作用。 還有研究表示,一定濃度的丙泊酚在缺血再灌注發生時可以抑制心肌內皮細胞脂蛋白 酯酶LPL的活性,從而降低了游離脂肪酸(FFA)的氧化率,減弱了缺血再灌注期心肌 的改變,改善了心肌的代謝。
      4.1.4免疫系統
      生理狀態下,神經、內分泌和免疫系統之間是一個巨大的網絡,他們之間相互維 持機體的穩定。在創傷刺激下,內分泌的代謝增加啟動了機體的防御反應,這樣也影 響了免疫系統,或者說是激活了下丘腦-垂體-腎上腺和交感神經,對于免疫功能正常 或者是免疫功能低下的患者來說免疫受到了抑制,從而引起了感染。如術后持續高燒、 傷口感染或者是傷口不愈合,對過度免疫反應的抑制可以減輕組織損傷。前炎性細胞 因子(proinflammatory cytokine)屬于促炎癥細胞因子類,主要的作用是免疫和炎性 反應,使機體對創傷、應激反應所產生全身對抗反應,由此觸發的細胞因子會把炎性 因子放大,這成為機體防御反應中不可缺少的一部分。前炎性細胞因子由于感染、手 術創傷、應激反應而產生和釋放增多,導致炎癥和抗炎癥細胞因子的失衡,所以引起 全身性炎性反應綜合征(SIRS)、多器官功能不全綜合癥(MODS)等一系列嚴重的并發 癥。丙泊酚的輸注可以減少前炎性細胞因子的產生和釋放,使中性粒細胞的功能被激 活。中性粒細胞它是機體抵御感染的重要效應細胞,主要通過趨化、黏附、吞噬、細 胞內殺傷等作用殺死微生物,從而保護機體;而另一方面,中性粒細胞還可以激活活 性氧簇過量積聚,引發或者是加重多器官衰竭。研究顯示丙泊酚能明顯抑制中性粒細 胞的趨化作用、黏附和單層的遷移飛作用,而且是呈劑量依賴性的。丙泊酚對可以趨 化和吞噬中性粒細胞,還可以促進活化氧的產生。而在丙泊酚乳化劑中有依地酸二鈉 (EDTA)或次亞硫酸鈉,這是細菌和真菌生長的抑制劑。研究證明丙泊酚-EDTA乳化劑中 的EDTA成分也可以減輕炎癥和膿毒癥的發生。免疫系統的激發和抑制兩者是相互作用 的,手術創傷引起的刺激,激發了體內的免疫系統,免疫系統會自動殺死細胞(NK)超 過正常的活性,趨化粒細胞、吞噬,導致內環境發生紊亂,使患者發生(MODS)。丙 泊酚可以抑制免疫系統的過分表達,這樣可以減少免疫系統給機體帶來的損傷。
      4.1. 5呼吸系統
      研究表明丙泊酚可以抑制肺內的炎性反應,從而可以減輕非心源性肺水腫,可以 有效地減輕內毒素性肺損傷。沈顏紅等悶研究顯示,對于油酸所引起的肺損傷,丙泊 酚可以使肺組織中的超氧化物歧化酶(SOD)以及MPO的活性增強,使IL-10的水平增 加,從而使MDA的含量以及IL-18的表達有所降低,這樣可以減輕肺組織的炎性反應。
      丙泊酚對氣道的平滑肌也有舒張作用,可以用于患有哮喘患者的靜脈麻醉。哮喘 發作時,可以激活各種免疫細胞,并且釋放出炎癥介質,從而產生氧自由基,引發脂 質過氧化反應使氣道上皮受損,出現氣道高反應,為了使血管通透性增強,導致黏膜 水腫。丙泊酚可以使MDA的水平降低,這樣可以有效的減少氣道上皮的損傷,可以降 低血栓素水平,減輕氣道平滑肌的痙攣。丙泊酚對非缺血再灌注損傷也有保護的作用。 研究發現,因止血帶產生的活性氧給機體帶來的損傷可以使用輸注小劑量的丙泊酚進 行改善悶,大劑量輸注丙泊酚使因體外循環手術后紅細胞的抗氧化能力有所增強。
      4.1. 6消化系統
      創傷刺激可以使血中的兒茶酚胺、醛固酮和皮質醇的分泌增加,胃動素和胃泌素 的分泌的減少是由于兒茶酚胺的分泌增加,從而影響了胃腸功能。丙泊酚可以控制應 激反應劇,這樣可以使兒茶酚胺的分泌減少,使胃動素的水平保持在穩定的狀態。丙 泊酚也可以抑制NOS的活性,這樣可以收縮腸系膜微血管,可以改善血流速度,保護 肝腎功能能。
      4.1.7丙泊酚的抗氧化特性
      丙泊酚中包含有酚輕基(0H),所以丙泊酚可能通過清除自由基而起到抗氧化活 性的作用。研究證實丙泊酚可以與自由基反應,形成苯氧基從而起到抗氧化劑的作用。 另外有研究也證實丙泊酚能清除過氧亞硝酸鹽。在大鼠試驗中,丙泊酚能抑制肝臟的 微粒體、線粒體以及腦突觸體氧化應激所引起的脂質過氧化。在心臟缺血再灌注模型 中,丙泊酚可以以劑量依賴的方式抑制脂質過氧化作用,而且心臟功能恢復也很好。
      4.2丙泊酚在治療中的應用
      4. 2. 1丙泊酚在嚴重膿毒癥病人中的應用
      大多數的嚴重膿毒癥病人一般都在ICU加強治療。在ICU的治療過程中常用丙泊酚 進行對患者的鎮靜,這樣可以有助于機械通氣和其他生命支持治療。研究證實在膿毒 癥病人中使用丙泊酚可能具有特殊的作用。丙泊酚不但可以抑制前炎性細胞因子的產 生,還可以調節NO的生成。已經證實的是NOS存在三種異構體:1、原生型NOS( (cNOS: NOS I (神經元性)2、NOSIII (內皮性))3、誘生型NOS (iNOS或NOS II)。又有報道 發現NOS線粒體異構體(MTNOS)。在生理狀態下,由cNOS產生的NO可以維持細胞正 常功能。在生理條件下iNOS沒有活性,而在發生膿毒癥時,許多炎性介質可以使iNOS 進行轉錄和翻譯,使NO大量生成,同時NO可以使cNOS的表達下調,最終可以引起 血管病理性擴張,血管收縮劑反應性下降和降低心肌收縮力等一系列的病理改變。因 此丙泊酚作為一種選擇性iNOS抑制劑在膿毒癥的處理中可能具有一定的機體保護作 用。
      4. 2. 2丙泊酚在難治性癲癇持續狀態病人中的應用
      難治性癲癇持續狀態(refractory status ep訂epticus)是指對一線、二線癲癇 治療藥物沒有效果的癲癇持續狀態。在癲癇持續狀態患者中大約有9%?31%的患者會發 生難治性癲癇持續狀態。臨床上治療這種病的藥物有咪達卩坐侖、丙泊酚、硫噴妥鈉、 苯巴比妥、靜脈抗癲靈、硫加賓、氯胺酮、異氟醯和靜脈利多卡因等藥物。在臨床研 究證實靜脈持續輸注丙泊酚或者是咪達陞侖是目前治療難治性癲癇持續狀態的最好辦 法。研究證實難治性癲癇持續狀態的發生可能是由于GABA抑制性傳遞降低,NMDA興 奮性傳遞增強有一定關系。實驗表明,開始注入GABAA激動劑可以控制癲癇持續狀態, 但是對該類藥物的敏感性在大約1小時以后會消失。但是單純的NMDA拮抗劑可能具有 神經毒性,但當與GABAA激動劑聯合使用時可以起到神經的保護作用,因此丙泊酚可 能是治療難治性癲癇持續狀態比較理想的藥物。研究證明丙泊酚的抗氧化作用比咪達 呼侖的效果好,而且有較強的抗驚厥作用。研究證明丙泊酚比咪達卩坐侖可以更有效地 控制難治性癲癇持續狀態。
      4. 2. 3丙泊酚在無痛腔鏡檢查和無痛人流中的應用
      無痛腔鏡檢查和無痛人流手術以往多不使用靜脈麻醉藥物,患者精神緊張,非常 痛苦,手術質量難以保證。丙泊酚為一種起效快、維持時間短、蘇醒迅速的靜脈麻醉 藥被逐漸應用于無痛腔鏡檢查和無痛人流手術中。但是丙泊酚的鎮痛作用比較弱,而 腔鏡檢查或者是人流手術的刺激常常難以達到較為理想的麻醉效果陰。而單獨使用為 了達到理想的麻醉效果,會增大丙泊酚的劑量,這樣就會引起蘇醒延遲,而芬太尼是 阿片受體激動劑,鎮痛作用大,起效快,對心血管的抑制作用比較輕微,在腔鏡檢查 或者是人流手術中與丙泊酚合用,可以減少丙泊酚的用量,兩種藥物可以產生協同作 用,可以取得較為理想的鎮靜、鎮痛效果。
      5、丙泊酚在人體中的代謝途徑
      靜脈麻醉藥物丙泊酚的主要代謝途徑位于肝臟,研究人員無肝期的藥代動力學研 究實驗中發現,丙泊酚還可以從肝外代謝。在無肝期也可以使藥代動力學得到穩定冏, 丙泊酚的這個特點和代謝酶在體內的分布有關系。丙泊酚在體內通過代謝的途徑有兩 種悶,一種代謝途徑是通過細胞色素P450酶的I相氧化進行代謝,從細胞色素P450 酶中獲得了輕基基團,而輕基基團形成了 4-梵基丙泊酚這就是輕基化代謝產物,4-疑 基丙泊酚在尿昔二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UDP-glucuronosyltransferase, UGT)與 磺基轉移酶(Sulfotransferase, ST)的相互作用下,與II相代謝形成了葡萄糖醛酸 化丙泊酚以及硫酸化丙泊酚,在尿液中被排出體外;第二條代謝途徑是不通過I相氧 化酶,而是直接在UGT的作用下與葡萄糖醛酸相結合,這樣就形成葡萄糖醛酸化,被 排除人體外,第二種代謝是靜脈麻醉藥物丙泊酚在人體內最主要生物轉化途徑。
      5.1丙泊酚的主要代謝酶
      I相代謝和II相代謝所需要的代謝酶在肝臟中有許多。比如與I相反應的主要代 謝酶有P450、過氧化酶系、黃氧化物水合酶等;與II相反應的主要代謝酶有葡萄糖醛 酸轉移酶、乙酰轉移酶等。細胞色素P450酶、UGT、ST是丙泊酚的主要代謝酶。
      Guitton等悶科研人員從人體肝臟內分離出了肝微粒體酶,經過研究證實,有很 多種P450亞型都參與了丙泊酚的主要代謝,其中有CYP2C9. CYP2C18、CYP2C19. CYP2A2 等微粒體酶。其中CYP2C9參與的最大,大約參與了 50%左右的丙泊酚的氧化代謝,其 中以丙泊酚在較低的濃度時候參與的代謝最多。而CYP2C9在人體中的肝臟、腎臟、小 腸中都有分布,它的底物是酸性物質,在生理pH中,它主要的生存是狀態是陰離子。
      UGT是II相生物轉化過程中重要的酶,主要分布在內質網膜上,特別是在滑面的 內質網膜中的活性是最好的,存在于內質網膜上可以使UGT和具有混合功能氧化酶的 反應產物發生相互轉化的作用,可以更好的使I相代謝與II相代謝反應發生偶聯性。 丙泊酚正是屬于與UGT具有同樣表達方式的物質,可以通過即時、組織特異性和環境 因素來影響調節方式廁,而一些外界因素如飲食、性別、年齡、妊娠狀態、激素都可 以對UGT的活性產生影響師創。Burchell1611研究發現,UGT1A6在丙泊酚的代謝中也起 到了一定的作用,而UGT1A8或UGT1A9在體外都可以使丙泊酚葡糖醛酸化。UGT1A9和 UGT1A6大多數分布在人體的肝臟和胃腸道中,UGT1A9在人體的腎臟中也有發現,而 UGT1A6在人體中的腦等幾乎所有器官中都有存在。
      ST在目前人們所了解中可以分為4種:酚轉磺酶(PST)、雌激素轉磺酶(EST)、 軽基類固醇轉磺酶(HSTT)、脫水表雄當酮轉磺酶(DHEA-ST)這四種。而PST是可以 催化丙泊酚硫酸化的,但是它的專屬性比其他沒的專屬性較弱,它只能催化較廣的藥 物和一些外源性的物質,這樣就可以直接說明PST催化丙泊酚的硫酸化反應沒有較強 的特異性。而大多數的靜脈麻醉藥物和一些內源性化合物都可以被葡糖醛酸化,于此 同時也可以被硫酸化。這樣就導致了這兩種代謝途徑的具有相互競爭的作用,而根據 這兩種代謝途徑的動力學的特有特性,所以硫酸化能在低底物濃度中占有更主導的地 位,而葡糖醛酸化在高底物濃度中可以占主導地位附。
      在目前的研究中發現,丙泊酚最主要是的排泄方式是通過肝臟排泄,而大約90% 左右的靜脈麻醉藥物都可以與肝內的葡糖醛酸和硫酸相互結合,這樣就可以形成帶有 葡糖醛酸或者是硫酸根的丙泊酚,而這樣丙泊酚就會從尿液被排出體外。而肝臟的血 流量沒有丙泊酚的血漿清除率多,這樣就可以說明丙泊酚具有肝外代謝的途徑,這也 就證實了在肝移植術中無肝期時的患者丙泊酚代謝方式。丙泊酚是一種高親脂性的靜 脈麻醉藥物,它的代謝方式比較活躍,而丙泊酚的生物轉化多數都在肝臟中完成,但 是研究發現在肝硬化患者中的清除率都可以平穩的分布,和正常肝功能患者相比沒有 太多的區別,這樣可以推斷,丙泊酚也存在于肝外代謝。
      5.2脂肪乳對丙泊酚的藥代動力學影響
      Dutta[6M6]等研究證實,用脂肪乳作為丙泊酚的賦形劑,主要是用于防止丙泊酚藥 液中微生物的生長,但是研究發現脂肪乳也可以改變丙泊酚的藥代動力學,丙泊酚具 有起效快、維持時間短的這些特性都與脂肪乳有一定關系。在大鼠實驗中可以發現, 加入了脂肪乳的丙泊酚可以明顯的縮短血漿中丙泊酚達到峰值濃度的有效時間。 Dutta網還證實了,脂肪乳還可以影響丙泊酚的重新分布,丙泊酚的藥物分布由緩慢分 布可以轉變為快速分布。在停止輸注丙泊酚以后,含有脂肪乳的丙泊酚血漿濃度在5min 后下降了大約90%左右,而不含脂肪乳的丙泊酚血漿濃度只降低了大約50%左右,由于 脂肪乳對丙泊酚的親脂性大大的降低了,從而影響了丙泊酚在體內的重新分布,這樣 就可以說明帶有脂肪乳的丙泊酚可以防止機體對丙泊酚的過度攝取和藥物的蓄積。
      6、 丙泊酚對機體血脂的影響
      丙泊酚作為新型的靜脈麻醉藥,已經被臨床醫生廣泛應用在臨床手術和鎮靜治療 中。由于丙泊酚是脂類溶劑,一些臨床醫生擔心會影響患者的血脂水平和患者對脂的 代謝障礙。研究表明,以小劑量〔1?4mg . kg-1' . h-1)輸注48小時中,沒有發現高 脂血癥和酸中毒的患者醐,但有研究表明,大劑量長時間的輸注丙泊酚可以增加患者 甘油三酯的水平,Dewamdre剛對比了 2%和1% (6~7mg • kg-1 . h-1)丙泊酚對患者血 脂的影響,實驗結果表明1%的丙泊酚可以增加甘油三酯的水平,但是膽固醇的變化沒 有發生太大的變化。Dewamdre認為,患者甘油三酯的增加和酶以及代謝系統的變化有 可能有一定的關系。周麗華何等得出結論,1%丙泊酚靜脈注射的家兔甘油三酯濃度在 lh、3h、6h與用藥前甘油三酯的比較都有明顯的增高。而膽固醇只在用藥以后的6h與 用藥前比較有所增高。Myles研究指出,丙泊酚(6?8mg • kg-1 . h-1)輸注在對22例 心外科手術患者麻醉誘導后4h內測得的血脂變化,結果顯示膽固醇、高密度脂蛋白和 低密度脂蛋白與給藥之前比較都有所下降,而甘油三酯與給藥前卻沒有較為明顯的變 化—Myles認為,丙泊酚不會影響甘油三酯的水平,可以用在心外科手術當中,但是 研究發現丙泊酚的血藥濃度與甘油三酯的水平有良好的相關性。丙泊酚靜脈麻醉能不 能引起患者的血脂水平增高,目前還存在爭議。
      7、 藥物的相互作用
      很多因素都能夠影響到麻醉誘導時丙泊酚所需要的靶濃度。輸注麻醉藥物丙泊酚 5min前給予咪達醴侖0. 03mg/kg可以使患者意識消失所需要的丙泊酚靶濃度降低了大 約55%左右。而阿片類藥物輔助麻醉誘導也可以使丙泊酚誘導時的靶濃度降低,例如丙 泊酚輸注前給于芬太尼2mg/kg,可以使患者意識消失所需要的丙泊酚靶濃度降低了大 約19%左右,而在血漿濃度為3mg/kg的芬太尼時,可以使丙泊酚的Cp50的值降低約為 40%左右。舒芬太尼是芬太尼家族中的超長時,而且是強效的阿片類受體激動藥。它的 鎮痛效果大約是芬太尼的5-10倍左右。起效時間比芬太尼快很多,持續時間也較芬太 尼長,大約是芬太尼的2倍左右。而且具有長時間靜脈輸注無蓄積的特點。可以很好 的穩定血漿中的血藥濃度,是丙泊酚靜脈麻醉時較理想的配伍用藥。
      8、 丙泊酚輸注綜合征
      臨床研究證明,大劑量、長時間輸注丙泊酚可以會引起代謝性酸中毒、高脂血癥、 橫紋肌溶解、腎功能衰竭、難治性難治性心力衰竭等一系列的嚴重并發癥,甚至是死 亡,即丙泊酚輸注綜合征(PRIS) [72\丙泊酚輸注綜合征多見于小兒發病,也有成人 發生,但是較少見。
      8.1 PRIS的發生機制
      & 1.1干擾線粒體的呼吸鏈:早在90年代就有人提岀了丙泊酚輸注綜合征。近幾年的 報道在逐漸增多。研究表明經過病理生理學檢查PRIS與線粒體代謝紊亂有一定的關系 還有研究表明,PRIS主要是損傷了脂肪酸的氧化,以及抑制了線粒體的氧化磷酸 化,最終導致乳酸酸中毒或者是肌肉壞死。長時間的輸注丙泊酚可以抑制了線粒體轉 運蛋白-肉毒堿棕稠酰基轉移酶,從而阻止了長鏈酰肉毒堿脂進入到人體的肌肉組織 中。線粒體呼吸鏈受到了抑制,使C5-酰肉堿升高,線粒體ATP生成減少,導致能量平 衡失調,導致心肌及外周肌肉壞死皿同。
      8. 1. 2丙泊酚代謝產物:一例病例為一個10個月大男性患兒,給予丙泊酚(lOmg . kg-1
      • h-1共50h)輸注后出現PRIS癥狀,實驗室檢查發現患兒出現了嚴重的乳酸酸中毒, 出現了嚴重的肌肉損傷。在患兒的血漿中還檢測到一種異常物質,該物質被認為可能 是丙泊酚的代謝產物。.
      & 1.3兒茶酚胺假說:丙泊酚和兒茶酚胺可以產生惡性循環。陽burgh等昭研究證實, 許多PRIS患者接受兒茶酚胺治療以后,出現對丙泊酚的需求逐漸增大的現象,同時還 岀現肌細胞的損傷。研究表明,體內的兒茶酚胺的水平,在急性神經系統疾病中會發 生顯著的升高,這樣可能會使丙泊酚的麻醉效果有所降低,為了使麻醉更加的平穩。 就需要加大丙泊酚的用量,這樣就可能出現了一個惡性循環,使丙泊酚和兒茶酚胺的 相互驅動增加,導致了心功能的抑制。
      8. 2 PRIS的預防和治療
      研究發現,發生PRIS的主要原因是與丙泊酚輸注速度、持續時間以及大劑量使用 有一定的關系。英國藥物安全委員會(CSM)和美國食品藥品管理局(FDA)都一致認 為“禁止16歲以下小兒采用持續輸注丙泊酚”。有研究人員提出了如果長時間、大劑 量的使用丙泊酚(>4?6mg/kg • h-1時間〉48?72h)必須是在嚴謹的情況下才可以進 行,對長時間的使用丙泊酚的患者必須在規定時間內監測血氣分析、肌酸激酶、乳酸 和電解質等情況,并觀察是否需要給予一定劑量的正性肌力藥,如果發現有不明原因 的心率失常、代謝性酸中毒、高鉀血癥和高脂血癥等并發癥的時候,應及時降低丙泊 酚的用藥量,或者是停止對丙泊酚的輸注。在靜脈輸注早期補充碳水化合物也可以有 效的預防PRIS的發生。一旦發生了 PRIS,應先停止對丙泊酚的輸注,給予支持治療, 維持體內血流動力學的穩定,給予血液透析和體外膜氧合(ECMO)等對癥治療。血液 透析和ECMO在目前研究中對PRIS最有效的治療手段之一。應用血液透析和ECMO能夠 大大的降低PRIS的死亡率。
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